摘要：GLP-1的卷已逐渐从1.0迈入2.0。礼来在2024年报中透露，为避免经历替尔泊肽上市初期的缺货窘境，公司在研GLP-1新药库存总额已达5.48亿美元，主要为Orforglipron，其有望成为首款上市的口服小分子GLP-1药物。
GLP-1的卷已逐渐从1.0迈入2.0。礼来在2024年报中透露，为避免经历替尔泊肽上市初期的缺货窘境，公司在研GLP-1新药库存总额已达5.48亿美元，主要为Orforglipron，其有望成为首款上市的口服小分子GLP-1药物。
3月，诺和诺德先是公布在研司美格鲁肽和新型胰淀素类似物Cagrilintide的复方制剂药物CagriSema的第二项关键性试验数据，平均减重15.7%，但远低于首项试验22.7%的减重效果。3月24日，其与联邦制药达成总价值20亿美元的交易，获得后者GLP-1/GIP/GCG三靶点激动剂UBT251的海外权益。
大厂们在二代新药开卷，其他企业也在跟进。随着超过300个GLP-1相关管线药物涌入赛道，同质化竞争日益加剧。这一赛道的研发如何避免无效内卷？
三路攻克不良反应
GLP-1受体激动剂的疗效已得到验证，但胃肠道不良反应（如恶心、呕吐、腹泻）发生率高达40%~70%，导致患者依从性下降。临床试验中，患者因无法耐受副作用而中断治疗的比例也是居高不下。如何在保证疗效的前提下优化安全性，成为药物开发的新挑战。
药物开发人员正在通过多种关键策略改善不良反应：
首先，通过剂量优化策略可逐步递增剂量（滴定给药）降低初期不良反应。例如，诺和诺德在司美格鲁肽的用药方案中设计了从0.25mg逐步提升至2.4mg的阶梯式方案，使患者逐渐适应药物反应。
其次，联合疗法也在探索中，将GLP-1受体激动剂与其他机制药物联用，以降低单药剂量。
此外，通过新一代分子设计进行结构修饰提高靶向性也是降低安全性的方法之一。
创新靶点选择策略
多靶点激动剂通过同时作用于多个代谢相关受体，可突破单靶点药物的疗效天花板。例如，礼来的替尔泊肽（GLP-1/GIP受体双靶点）已证实其21%的体重降幅优于单靶点药物。
礼来还正在探索GLP-1、GIP和胰高血糖素（GCG）受体三靶点激动剂Retatrutide（LY3437943）开发。
公司2024年公布的Ⅱ期试验临床结果显示，接受12mg剂量Retatrutide肥胖或超重成人患者在经过24周的治疗后，有83%患者体重至少下降15%。安全性方面，Retatrutide组最常见的不良事件为胃肠道不良事件，与剂量相关，严重程度大多为轻至中度，采用较低的起始剂量可得到部分缓解。
Biomed Industrie公司开发的NA-931是全球首个靶向胰岛素样生长因子1（IGF-1）、GLP-1、GIP和GCG四种主要激素受体的激动剂，其中IGF-1在能量代谢和机体成分调节中起关键作用，从而实现减重不减肌的效果。
此外，IGF-1联合GLP-1和GIP已被证明在饮食和运动的辅助治疗下对非糖尿病肥胖患者的体重减轻有效。去年10月，NA-931的Ⅰ期临床试验达到顶线结果，每日一次的口服药相较于安慰剂能达到减重6.4%~5.1%，最长持续28天。
目前，多靶点药物研发已形成“双靶点→三靶点→多激素协同”的递进式创新路径。然而，靶点数量的增加也可能带来不可预测的脱靶效应。例如，辉瑞曾因GLP-1/GCG双靶点药物PF-06954522的肝毒性问题终止开发。因此，靶点选择的科学性与分子设计的精准性将是成败关键。
递送技术多元竞跑
尽管注射型GLP-1受体激动剂占据减肥市场主流，但患者对口服剂型的偏好依然具有需求。开发高效口服制剂不仅能扩大患者群体，还可通过每日用药提升长期依从性。
例如，诺和诺德的口服司美格鲁肽（Rybelsus）作为首个口服GLP-1药物，其肥胖适应症Ⅲ期试验显示68周内减重15.1%，与注射剂型疗效相当。其核心技术在于采用SNAC递送系统，通过暂时升高胃部pH值促进药物吸收。
礼来的Orforglipron作为小分子非肽类GLP-1受体激动剂，其Ⅱ期试验中36周减重14.7%，且无需冷藏储存，极大提升了用药便利性。
辉瑞的Danuglipron采用独特的缓释技术，每日一次给药即可维持血药浓度，Ⅱ期数据显示24周减重12.3%。
但需指出的是，口服药物的生物利用度低、胃肠道降解等仍是技术难点。未来，创新递送技术的应用有望加速这类制剂商业化进程。
长效制剂成研发热点
提高患者便利性是减肥领域另一个关注重点。正在开发的长效制剂（例如每周一次甚至每月一次）可以提高依从性和患者满意度。长效制剂尤其适用于需长期管理的慢性肥胖患者。
例如，派格生物医药开发的维培那肽注射液（PB-119）为一周一次注射的长效GLP-1受体激动剂，通过聚乙二醇化（PEG）技术修饰，保留GLP-1多肽的高生物活性的同时，实现低剂量高效能的目的。该药在中国用于治疗2型糖尿病的新药上市申请（NDA）已于2023年9月获国家药监局受理；用于超重或肥胖适应症的研究已进入Ⅰ期临床试验。
今年2月，华东医药研发的创新多肽类人GLP-1/GIP受体双靶点长效激动剂HDM1005注射液在中国Ⅰa和Ⅰb期临床试验中取得了积极结果。在Ⅰb期中，经过4周治疗，0.5~4.0mg组在第29天时的体重平均下降幅度为4.79~7.76kg（6.12%~10.29%），并且在停止治疗后4周体重下降仍可维持。
Metsera公司超长效皮下注射GLP-1受体激动剂MET-097i也在今年1月一项Ⅱa期试验中获得积极数据：在试验12周，患者的体重降幅最高可达20%，且药代动力学结果显示该药物具有每月一次给药潜力。目前，MET-097i针对肥胖或超重患者的Ⅱ2b期试验已完成入组，预计将在2025年中期获得顶线数据。
升级代谢综合管理
GLP-1受体激动剂的作用机制不仅限于糖尿病和体重控制，其对心血管、肾脏、神经系统的保护效应已获多项研究证实。
去年12月，FDA已批准礼来替尔泊肽作为首个也是唯一用于治疗中重度阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）合并肥胖症成人患者的处方药。
诺和诺德的SELECT试验显示，司美格鲁肽可降低心血管事件风险20%；而勃林格殷格翰的Survodutide（GLP-1/GCG）正在开展代谢相关脂肪性肝炎（MASH）的Ⅲ期试验，其Ⅱ期数据显示肝纤维化改善率达51%。此外，也有GLP-1药物探索对阿尔茨海默病的潜在疗效。
来源：新浪财经
