摘要：在有机合成领域，利用金属催化的烯烃与炔烃的偶联反应被广泛应用于结构复杂碳-碳键的构建。尤其是钴催化的烯烃与炔烃的还原偶联反应，因其钴金属低廉的成本和相对较低的毒性而引起了广泛关注。尽管此类反应的研究已有较大进展，但在手性选择性方面的研究仍然不充分，尤其在高效进

研究背景

在有机合成领域，利用金属催化的烯烃与炔烃的偶联反应被广泛应用于结构复杂碳-碳键的构建。尤其是钴催化的烯烃与炔烃的还原偶联反应，因其钴金属低廉的成本和相对较低的毒性而引起了广泛关注。尽管此类反应的研究已有较大进展，但在手性选择性方面的研究仍然不充分，尤其在高效进行烯烃与炔烃的偶联反应方面，仍然面临着一些挑战。

成果简介

基于上述背景，武汉大学朱俊教授研究团队提出了一种光还原钴催化的非对称去对称还原偶联策略，通过该策略成功实现了未激活环戊烯与炔烃的高效偶联反应，合成了手性乙烯环丁烷，该反应具有良好的区域选择性、立体选择性和高的反应效率。该研究以“Photoredox cobalt-catalyzed asymmetric desymmetric reductive coupling of cyclobutenes with alkynes”为题，发表在《Nature Communications》期刊上。

作者简介

朱俊，武汉大学化学与分子科学学院教授、博士生导师。2010年6月在武汉大学获学士学位，2015年6月在中国科学院上海有机化学研究所获博士学位。2015年7月至2016年7月在上海有机化学研究所担任助理研究员。2016年8月至2020年10月在美国芝加哥大学化学系从事博士后研究。以第一作者或共同第一作者在Nat. Chem.,J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed.等国际顶尖期刊上发表论文数篇。2020年11月入选国家级青年人才项目。

研究亮点

1、该反应采用了钴催化和光还原催化的双重催化策略，实现了未激活环戊烯与炔烃的高选择性偶联反应。

2、研究表明该方法对多种环戊烯底物具有较好的耐受性，能够高效合成手性多取代的乙烯环丁烷。

3、通过该反应可以实现极高的区域选择性（>20/1）和立体选择性（98%以上的光学纯度），且反应条件温和，无需额外的金属还原剂。

图文导读

图1 钴催化烯烃和炔烃的还原偶联反应

图1展示了钴催化的还原偶联反应的背景以及两种不同的反应路径。在传统的钴催化反应中，通常使用电子偏置的激活烯烃作为反应底物，这些底物通过与炔烃发生反应形成钴-碳中间体，随后通过β-氢消除过程生成1,4-二烯产物。尽管这一反应在电子偏置底物上表现优异，但它在处理电子无偏置的烯烃时，常常因钴催化的中间体过于稳定，导致反应产物的分布较为复杂，且偶联效率较低。为了克服这一挑战，本文提出了一种新颖的光还原钴催化策略，采用电子无偏置的环戊烯作为底物，通过光还原催化和钴双重催化的方式，有效打破了传统反应路径中的β-氢消除问题。

图2 底物范围

图2展示了该光还原钴催化还原偶联反应的底物范围。本研究对不同环戊烯底物进行了广泛的反应测试，展示了该反应对多种取代基和不同功能基的耐受性。实验结果表明，无论是烷基取代、芳香基取代，还是含有氟、氯、溴等功能基的环戊烯，均能在该反应条件下成功反应，生成相应的乙烯环丁烷产物。

例如，含有苯基、苯基氟化物、苯基氯化物的环戊烯底物，反应后都能获得高产率和良好的立体化学控制。特别是在含有氟、氯、溴等电子取代基的环戊烯底物上，反应能够保持良好的立体选择性和区域选择性，产物的光学纯度高达98%以上。

这一结果表明，该反应具有很好的底物适用性，能够广泛应用于含有不同功能基的底物，并为相关化学合成提供了新的工具。此外，图2还展示了不同底物间反应效率的差异，尤其是在环戊烯含有不同取代基的情况下，反应的区域选择性和立体选择性也有所变化。

图3 结构分析和合成应用

图3展示了产物的结构的确定。为了确定反应产物的确切构型，研究人员通过X射线单晶衍射技术对多个产物进行了详细的结构分析。图中展示了两个典型产物的X射线晶体学结构数据，分别为3f和3y，图中的分子结构清晰显示了这些乙烯环丁烷产物的立体化学结构。

通过单晶衍射技术，研究人员能够准确地确定这些手性产物的分子结构，进一步验证了该光还原钴催化反应在高立体选择性和高区域选择性方面的表现。对于那些涉及复杂取代基的环戊烯底物，反应产物的结构类型与实验结果高度一致，表明该方法具有极高的可靠性和准确性。

图4 产物Z/E异构化和PC优化

图4展示了该反应中Z/E异构化过程的研究以及光催化剂的优化。通过实验验证了反应过程中生成的乙烯环丁烷产物的Z/E异构化机制，并进一步优化了光催化剂的条件。

实验结果表明，在反应过程中，异构化反应的关键因素是光催化剂的选择。通过使用不同的光催化剂（如Acr Mes+ClO4−、4CzTPN-8tBu等），能够调控Z/E异构体的生成比例，获得最佳的区域选择性和立体选择性。

图4中通过对比不同光催化剂的效果，展示了它们在调控Z/E异构化过程中的作用，进一步说明了光还原钴催化反应在控制产物构型方面的重要性。此外，图4还介绍了光催化剂的作用机制，包括其与底物的相互作用及光激发过程中的能量转移，这些机制的揭示为未来优化该反应的催化剂体系提供了理论依据。

图5 机理研究

图5展示了该反应的机理研究以及密度泛函理论（DFT）计算的结果。图中通过不同实验数据和DFT计算结果，提出了两种可能的催化循环路径。第一种路径涉及Co(III)-H迁移插入机制，而第二种路径则是氧化环金属化机制。通过对比这两种路径的过渡态能量，DFT计算结果显示，Co(III)-H迁移插入机制的能量壁垒较低，因此更有可能在实际反应中发生。图5中的实验数据和计算结果验证了Co(III)-H机制的主导作用。

此外，图5还展示了反应中Et3N和Hantzsch Ester的作用，研究表明它们在反应中既作为还原剂，也作为质子源，能够有效促进中间体的形成与转化。通过这些机理研究，研究团队进一步揭示了钴催化还原偶联反应的内在机制，为后续的催化剂设计和反应优化提供了重要的理论基础。

总结展望

本研究提供了一种新的光催化-钴催化双重催化策略，成功实现了未偏置环丁烯与炔烃的非对称还原偶联反应，展现了良好的选择性和功能基团耐受性。通过反应机理的探讨，进一步揭示了Co(III)-H迁移插入机制的优势。可通过拓展更多的底物范围，优化反应条件，及提高反应的普适性，进一步推动该领域的研究进展。此外，这一策略的成功应用可能为其他重要有机反应的设计提供新的思路和方法。

文献信息

Photoredox cobalt-catalyzed asymmetric desymmetric reductive coupling of cyclobutenes with alkynes. Nature Communications, https://doi.org/10.1038/s41467-025-58315-2.

来源：MS杨站长