64岁确诊乳腺癌，抗癌近13年没有复发迹象！

摘要：在这个特别的12月，我们荣幸地邀请到了吉林省肿瘤医院内四科陈飞主任，与之进行了一场【HER2阳性乳腺癌】的深度对话。希望通过她的专业智慧和宝贵经验，助力乳腺癌患者活得长活得好！

姐妹们，我国乳腺癌患者5年生存率已提升至83.2%！

在这个特别的12月，我们荣幸地邀请到了吉林省肿瘤医院内四科陈飞主任，与之进行了一场【HER2阳性乳腺癌】的深度对话。希望通过她的专业智慧和宝贵经验，助力乳腺癌患者活得长活得好！

图片来源：摄图网

5个HER2阳性乳腺癌问题

Q1：陈飞主任您好！您觉得当前HER2阳性乳腺癌的治疗现状是怎么样的？

陈飞主任

首先，我想为大家简要介绍HER-2的概念。

HER-2（人表皮生长因子受体2）是已知的一种原癌基因，HER-2 扩增和/或过表达驱动包括乳腺癌在内的多种类型肿瘤的发生、发展，是预后预测的生物标志物之一。

据统计，在所有乳腺癌病例中，约有20%-25%属于HER2阳性类型，这类乳腺癌具有较高的恶性程度和较强的侵袭性，且预后相对较差。

然而，随着针对HER-2靶点的治疗方法不断进步，特别是抗HER2靶向治疗的发展，包括但不限于大分子单克隆抗体、小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）、抗体偶联药物（ADCs）等，HER2阳性乳腺癌的整体治疗效果已显著提高。

对于早期乳腺癌患者而言，这些疗法明显降低了疾病复发的风险；而对于晚期HER2阳性乳腺癌患者，则显著改善了其生存质量和预后。

不过，我们当然仍面临一些临床挑战，例如：

■如何进一步减少早期HER2阳性乳腺癌的复发风险；

■以及如何更有效地延长晚期患者的生存期并改善其生活质量；

■此外，HER2阳性乳腺癌患者中较为特殊的脑转移问题也是当前研究的重点之一。

Q2：有觅友听说HER2阳性乳腺癌患者脑转移的发生率很高，而且预后很差，是真的吗？

陈飞主任

在乳腺癌的常见亚型中，HER2阳性乳腺癌确实具有较高的脑转移风险。

（图源：CSCO乳腺癌诊疗指南2024截图）

随着乳腺癌患者整体生存期的延长，脑转移的发生率也随之增加。在HER2阳性乳腺癌患者中，尤其是那些早期复发的病例，脑转移往往是首次复发转移的部位，大约有50%的患者最终会发展为脑转移，这一比例显著高于其他亚型。

随着针对HER2的靶向治疗药物的不断发展，治疗策略已有所改进。然而，由于脑部的特殊位置及血脑屏障的存在，许多药物，包括大多数化疗药物和大分子单克隆抗体，难以穿透血脑屏障，因此HER2阳性脑转移仍然是临床上亟待解决的一大难题。

近年来，随着小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）和抗体偶联药物（ADCs）的进步，HER2阳性脑转移患者的预后已显著改善。

我国癌症中心于2021年的报告显示，在初次诊断为转移性乳腺癌并伴有脑转移的患者中，中位总生存期可达接近两年，这表明对HER2阳性脑转移乳腺癌的治疗效果有了显著提升与改善。

Q3：抗HER2靶向治疗药物的发展极大地改善了HER2阳性乳腺癌病人的预后。请主任为我们觅友分享一下“抗HER2阳性乳腺癌靶向治疗有哪些家族成员”。

陈飞主任

抗HER2靶向治疗药物主要分为三大类：

■大分子单克隆抗体：曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、伊尼妥单抗；

■小分子（TKIs）：吡咯替尼、奈拉替尼、拉帕替尼等。

■抗体偶联类药物（ADCs）：恩美曲妥珠单抗（T-DM1）、德曲妥珠单抗（T-DXd、DS-8201）、维迪西妥单抗（RC48）等；

曲妥珠单抗

是人源化免疫球蛋白G1抗体。它可以靶向HER2的细胞外结构域IV，阻断其配体非依赖性激活和下游信号通路。这些作用对肿瘤细胞的增殖和凋亡具有调节作用，以及对HER2过表达细胞的抗体依赖性毒性。

作为抗HER2治疗的“先驱者”，1998年曲妥珠单抗被FDA批准作为第一个靶向HER2治疗的抗体药物，开启了乳腺癌精准靶向治疗的时代，也是HER2阳性乳腺癌一线治疗的基石。

帕妥珠单抗

靶向HER2的细胞外结构域II，可抑制HER2与HER-1、HER-3和HER-4的异源二聚化，阻断下游信号通路，调节肿瘤细胞的增殖和凋亡是曲妥珠单抗的“互补搭档”，被称为“曲帕双靶”，联合使用时效果明显增加。

CLEOPATRA研究入组既往未经治疗的HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌，曲帕双靶使患者中位无进展生存（PFS）从曲妥珠单抗联合化疗组的12.4个月延长至18.7个月，疾病复发或死亡风险降低31%，中位OS延长至57.1个月。

伊尼妥单抗

我国首个自主研发的抗HER2单克隆抗体类药物，已于2020年 6月被国家药品监督管理局(NMPA)批准上市用于联合化疗治疗HER2阳性的转移性乳腺癌，为我国HER2阳性乳腺癌患者提供了新的用药选择。

吡咯替尼

是一种不可逆的泛ErbB受体TKI。通过与HER细胞内激酶结构域的ATP结合位点共价结合，抑制HER同二聚体/异二聚体的自磷酸化，从而阻断Ras/Raf/MEK/MAPK和PI3K/Akt信号通路。吡咯替尼在HER2阳性乳腺癌患者新辅助治疗、晚期、一线/二线/后线和脑转移中均显示出令人鼓舞的疗效。

奈拉替尼

是一种口服的、不可逆的强效酪氨酸激酶抑制剂，通过与细胞膜内酪氨酸激酶结构域共价结合抑制HER1，HER2和HER4，与大分子药物机制互补，适用于 HER2 阳性早期乳腺癌在接受含曲妥珠单抗辅助治疗之后的强化辅助治疗。

ADC类药物

抗体偶联药物（ADCs）是近年来在HER2阳性乳腺癌治疗领域的重要突破之一，它由抗体、细胞毒素载荷和连接子三部分组成，具有高度的选择性和药物活性。

恩美曲妥珠单抗（T-DM1）是首个获批的抗HER2 ADC药物，在辅助强化治疗和晚期二线治疗中均有应用。

德曲妥珠单抗（T-DXd，也称DS-8201）是一种新型ADC药物，其在连接子设计上进行了优化，近年来在晚期二线治疗的DB03研究中取得了重要进展，特别是在脑转移患者中展现了优异的疗效。综合DB系列研究的数据，我们可以看到T-DXd在整体临床研究中表现出较高的完全缓解率（CR率），这使得HER2阳性乳腺癌患者的治疗目标得以改善，越来越多的患者从这些新型抗肿瘤药物中受益，不仅控制了疾病，延长了生存时间，甚至在某些情况下实现了“治愈”。

总结

以上是对当前抗HER2靶向治疗药物的概述，可以看出，随着药物研发的不断进步，我们为HER2阳性乳腺癌患者提供了更多的治疗选择，显著提高了治疗效果和患者的生活质量。

这一系列药物的发展历程是从单靶治疗到双靶治疗，再发展到ADC药物，体现了抗HER2治疗不断进步的趋势。

Q4：不少觅友都很想了解自己作为HER2阳性早期乳腺癌患者，是否需要做强化辅助（吃奈拉替尼）？吃奈拉替尼可能会腹泻，那应该如何进行副反应管理呢？请主任分享一下。

陈飞主任

近年来，随着诊疗手段的发展，早期乳腺癌的治愈率不断提升，尽管HER2阳性早期乳腺癌的治疗愈加精准，治疗的效果也愈发理想，但在接受以曲妥珠单抗为基础的标准辅助治疗后，HER2阳性早期乳腺癌患者仍存在复发风险，需要能够进一步降低复发风险、提高临床治愈率的药物，奈拉替尼为HER2阳性早期乳腺癌的强化辅助治疗带来了新的希望。

1、这些人群可以考虑吃奈拉替尼

ExteNET研究显示，对于ITT人群，曲妥珠单抗后序贯奈拉替尼显著降低患者2年、5年复发风险33%和27%。对于高危人群，奈拉替尼的获益更为显著：

■对于新辅助non-pCR患者，奈拉替尼可降低5年复发风险达40%；

■对于淋巴结阳性患者，奈拉替尼可降低5年复发风险约30%；

■对于肿瘤≥T2患者，奈拉替尼可降低5年疾病复发风险31%-37%。

基于这些数据，对于新辅助non-pCR、淋巴结阳性、淋巴结阴性肿瘤负荷≥pT2这三类高危复发人群, CBCS和CSCO乳腺癌指南推荐使用奈拉替尼强化辅助治疗。

2、评估腹泻风险，密切监测，提早干预

作为医生我们需提前告知患者应用奈拉替尼存在腹泻风险。腹泻是奈拉替尼最常见的不良反应，经过一到两个月的治疗后，腹泻反应可能会逐渐降低。

可以采用剂量递增模式使用奈拉替尼。FDA说明书和NCCN和AGO乳腺癌指南均建议奈拉替尼采用“3+4+6 剂量递增方案”进行初始给药，即：

■第一周120mg/d；

■第二周160mg/d；

■第三周及以后240mg/d。

此外，我们还可以考虑预防性地使用止泻药物，如蒙脱石散和洛哌丁胺等。

Q5：请主任为我们分享一下，HER2阳性晚期乳腺癌有哪些一线治疗进展？

陈飞主任

HER2阳性乳腺癌晚期一线治疗的“过去”——单靶治疗：

H0648g研究开创了以曲妥珠单抗为基础的晚期一线治疗时代。HTX（赫赛汀）在曲妥单靶时代曾作为一线治疗的优选（CHAT）。

HER2阳性乳腺癌晚期一线治疗的“现在”——双靶时代：

■CLEOPATRA研究奠定了曲帕双靶一线标准地位，曲帕双靶+化疗显著延长PFS至18.7个月，OS显著延长至57.1个月，同时与单靶相比，曲帕双靶不增加额外AEs（不良反应）风险。

■早期曲妥珠单抗经治人群相比未经治人群，获益呈下降趋势：PHILA研究吡咯替尼联合曲妥珠单抗一线PFS达到24.3个月，尤其对于早期曲妥珠单抗经治人群，展示出一定潜力。

HER2阳性乳腺癌晚期一线治疗的“未来”——未来探索方向：

■HER2CLIMB-05：图卡替尼+曲帕双靶维持治疗

■DESTINY-Breast09: T-DXd±帕妥珠单抗

■针对脑转移人群，以TKI为基础的方案似乎是“攻防兼备”的治疗方案，新型药物及治疗组合不断涌现，未来需进一步优化晚期治疗组合

64岁确诊，她抗癌近13年

Q6：最后我们想请主任为我们分享一个令您印象比较深刻的，HER2阳性乳腺癌患者的案例。

陈飞主任

患者中有很多案例给我留下了深刻的印象，包括那些早期获得长期生存的患者，以及一些晚期患者。通过不懈的治疗努力和患者的积极配合，这些患者的生存期得到了显著延长。那今天我想与大家分享一个“长生存”的故事。

案例分享

这是一位2012年在我院接受治疗的患者。她当时64岁，被诊断为HER2阳性乳腺癌。在我院乳腺外科接受了手术，术后病理腋窝淋巴结4枚。按照当时的治疗标准，建议单靶治疗。但幸运的是，2012年我们医院正在进行一项名为APHINITY研究，该研究旨在评估曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合治疗（曲帕双靶）对高复发风险患者的辅助治疗效果。这位患者符合入组标准，成功参加了这项研究。目前，她已经定期复查了多年，没有出现复发或转移的迹象。

回顾2012年至2013年APHINITY研究开展之前，我们见过许多高复发风险的患者，包括腋窝淋巴结阳性数≥4、肿瘤较大、组织学分级为三级等高危因素的患者。这些患者中，许多在早期就出现了复发转移的情况。然而，这位患者从2012年到现在，已经接近13年，仍然保持良好的健康状态，基本实现了早期乳腺癌的治愈。

这位患者的成功治疗给我们带来了极大的鼓舞。正如我们一开始提到的：

医学研究和探索永无止境，我们始终致力于进一步降低早期乳腺癌的复发风险，延长晚期患者的生存期。

对于高危患者群体，如何进一步降低复发风险是一个重要的课题。正如这位患者当年有幸参与临床研究并从中获益一样，如今我们有奈拉替尼等小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKIs），在大分子单克隆抗体的基础上作为辅助强化治疗，这是我们在降低HER2阳性早期乳腺癌复发风险方面的重大进展。尽管目前的临床研究证据还不够充分，但通过专家共识的形式，我们已经阐述了明确的观点，并期待更多研究数据的汇总，以解决当前的一些悬而未决的问题。

审核专家

陈飞主任

吉林省肿瘤医院内四科主任

学术任职：

国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会乳腺癌组专家

中国抗癌协会乳腺癌专委会青委

中国抗癌协会胃癌专委会青委

中国抗癌协会中西整合乳腺癌专委会委员

中国抗癌协会感染性肿瘤专委会委员

中国临床肿瘤学会患者教育专委会委员

中国医药教育协会肿瘤药物临床研究专委会委员

北京肿瘤防治研究会乳腺癌专委会委员