科学家开发世界首例东亚特异性遗传模型

摘要：白血病尤其是慢性髓性白血病的发病机制与患者的基因背景息息相关。然而，东亚人群中特有的 BIM 缺失多态性（BDP，BIM deletion polymorphism）一直未被深入研究。（注：BIM（BCL-2 Interacting Mediator of c

白血病尤其是慢性髓性白血病的发病机制与患者的基因背景息息相关。然而，东亚人群中特有的 BIM 缺失多态性（BDP，BIM deletion polymorphism）一直未被深入研究。（注：BIM（BCL-2 Interacting Mediator of cell death）是 BCL-2 家族中的促凋亡蛋白，通过激活线粒体凋亡途径清除异常细胞如癌细胞。）

来自新加坡中央医院的研究人员注意到，携带这一基因变异的患者在靶向治疗比如酪氨酸激酶抑制剂（TKI，Tyrosine Kinase Inhibitor）治疗中常出现药物耐受现象，但其背后的机制尚不清楚。

因此，他们希望能够填补这一知识空白，揭示“BIM 缺失多态性”如何影响白血病的发生发展，并探索其对治疗反应的影响。具体来说，他们旨在解决两个问题：“BIM 缺失多态性”是否改变癌症干细胞的生物学特性？它是否能成为一种潜在的生物标志物，用于预测患者的疾病进展或治疗效果？

在本次研究中，他们取得了以下发现和突破。

首先，他们发现了“BIM 缺失多态性”对慢性髓性白血病耐药和侵袭性的核心机制。通过一系列实验，他们证实了 BIM 缺失多态性导致慢性髓性白血病细胞产生变异的 BIM 蛋白，使肿瘤细胞逃避免疫系统和治疗诱导的凋亡。这使得肿瘤细胞存活时间更长、增殖更快，从而加剧了疾病的进展。他们还发现，这些变异的癌细胞严重依赖一种名为 MCL-1 的蛋白来维持生存。

其次，他们开发了世界首例东亚特异性遗传模型。他们通过与新加坡中央医院与新加坡国立癌症中心的研究人员合作，成功生成了第一个带有东亚地区常见“BIM 缺失多态性”变异的小鼠模型。约 12% 至 15% 的东亚人群（包括华人、日本人和韩国人）携带这种遗传变异，而这一模型为研究“BIM 缺失多态性”对慢性髓性白血病和其他癌症的影响提供了创新性的工具。

再次，他们揭示了“BIM 缺失多态性”对靶向治疗耐药的关键作用。携带“BIM 缺失多态性”的患者通常对常用的靶向药物（如酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼 imatinib）反应较差。他们发现，这种耐药性源于变异的肿瘤细胞对凋亡的抗性增加。这一结果强调了在精准医学中对患者进行遗传筛查的重要性，以便为携带“BIM 缺失多态性”的患者设计个性化治疗方案。

最后，他们探索了 MCL-1 抑制剂的治疗潜力。MCL-1（Myeloid Cell Leukemia-1）是一种属于 BCL-2 蛋白家族的抗凋亡蛋白，在调控细胞凋亡（程序性细胞死亡）、细胞存活以及肿瘤发生中起关键作用。本次研究表明，联合使用 MCL-1 抑制剂和伊马替尼 imatinib 可以显著提高治疗效果，对抗伊马替尼 imatinib 耐药的癌细胞更为有效。这一发现为开发更精准、更高效的治疗方案提供了坚实基础。

这些发现不仅深化了他们对“BIM 缺失多态性”生物学效应的理解，还为慢性髓性白血病患者的个性化治疗开辟了新途径，同时为其他依赖 BIM 功能的癌症提供了潜在的研究方向。

本次研究成果具有重要的临床转化潜力，可能在未来几年内为癌症患者带来实际益处。

其一，可用于遗传检测的临床应用。研究人员建议在慢性髓性白血病患者诊断时加入“BIM 缺失多态性”的遗传筛查。这将帮助医生识别对常规治疗反应较差的患者，从而尽早采用更有针对性的治疗方案，提高治疗效果并降低疾病进展风险。

其二，可用于开发新型 MCL-1 靶向疗法。本次研究显示 MCL-1 是携带“BIM 缺失多态性”癌细胞的关键生存因子。开发专门的 MCL-1 抑制剂或其联合疗法（如与 imatinib 联合），有望为这部分患者提供更高效的治疗选择。

其三，可用于针对其他癌症的潜在应用。“BIM 缺失多态性”的作用不仅局限于慢性髓性白血病，还可能影响其他癌症（如非小细胞肺癌）对治疗的反应。未来，他们计划进一步研究这一遗传变异在其他癌症中的机制，并探索其靶向治疗策略。这将为更广泛的癌症患者提供精准医学解决方案。

其四，可以推动精准医学在东亚地区的实施。由于“BIM 缺失多态性”在东亚人群中的高频率，这一发现特别适用于包括中国、日本、韩国等在内的东亚地区。推广基因检测和个性化治疗将显著改善这些地区癌症患者的预后和生活质量。

利用本次研究成果，未来的癌症治疗将更具针对性、更高效，同时显著提高携带“BIM 缺失多态性”患者的治疗成功率，从而助力于实现精准医学愿景。

谈及研究过程，研究人员表示最初他们在研究 TKI 耐药机制时，测序了 TKI 敏感和 TKI 耐药的慢性髓性白血病骨髓样本，首次发现了 BIM 缺失多态性。相关论文于 2012 年发表于 Nature Medicine，通过此他们揭示了“BIM 缺失多态性”与慢性髓性白血病患者较差的 TKI 治疗反应之间的强关联性。

随后，领域内的科研人员进一步发现“BIM 缺失多态性”也可在其他癌症（如非小细胞肺癌）中介导 TKI 耐药。这些发现为深入研究“BIM 缺失多态性”奠定了基础。

在此基础之上，本次研究团队建立了人源化“BIM 缺失多态性”小鼠模型。慢性髓性白血病是一种以干细胞为核心的疾病，而人类样本中的干细胞极为稀少，难以研究。因此，通过与合作者开展合作，他们历时两年生成了携带“BIM 缺失多态性”的人源化小鼠模型，随后又花了两年进行表征。这一模型为研究“BIM 缺失多态性”在体内的生物学作用提供了重要工具。

为了研究“BIM 缺失多态性”在慢性髓性白血病中的作用，他们将人源化“BIM 缺失多态性”小鼠与 ScltTA; BCR::ABL1 慢性髓性白血病小鼠模型 2 杂交，生成了“BIM 缺失多态性”-慢性髓性白血病小鼠模型。通过这一模型，他们确认了“BIM 缺失多态性”的存在会增强慢性髓性白血病干细胞的侵袭性，并使其对 MCL-1 依赖存活，这一发现为开发靶向治疗提供了重要依据。

进一步地，研究人员通过与新加坡中央医院与新加坡国立癌症中心的合作，验证了患者样本中“BIM 缺失多态性”的相关作用，巩固了其作为疾病标志物和治疗靶点的潜力，同时探索了其在临床诊断和治疗中的应用可能性。

通过这一系列步骤以及从基础研究到转化应用的探索，不仅深化了他们对于“BIM 缺失多态性”的理解，还为慢性髓性白血病的精准治疗提供了新的研究方向。

本次研究的主要研究人员之一是杜克-新加坡国立大学医学院的于梦鸽博士。其表示，他们的“BIM 缺失多态性”人源化小鼠模型是当时最大规模的 CRISPR 基因编辑项目，光是模型的生成就花费了两年时间，随后又用了两年进行功能表征。完成这一复杂的模型开发本身就是一个巨大的成就，但也充满了艰辛和努力。

当他们进入将人源化“BIM 缺失多态性”小鼠与慢性髓性白血病小鼠模型杂交的关键阶段时，新冠疫情爆发，新加坡进入多阶段的“断路器”政策。

研究团队的工作时间受到严格限制，实验只能安排半天轮班制，于梦鸽开始负责早班工作。至今她仍然记得那些清晨 5 点起床赶去实验室的日子。尽管如此，团队依然努力克服了这些困难，在艰苦的条件下完成了实验。

图 | 从左到右：蓝爽萱博士、于梦鸽博士、王先忠教授、蔡端兴副教授（来源：杜克-新加坡国立大学医学院）

日前，相关论文以《BIM 删除多态性增强了白血病干细胞和祖细胞的存活，并损害了靶向治疗的响应能力》（The BIM deletion polymorphism potentiates the survival of leukemia stem and progenitor cells and impairs response to targeted therapies）为题发在 Leukemia（IF 12.8），于梦鸽是第一作者，新加坡中央医院 S.Tiong Ong 教授担任通讯作者 [1]。