摘要：近日，中国科学院上海有机化学研究所王鹏课题组和山东大学徐立平课题组合作利用大位阻β-二酮配体，用芳基、烯基硼酸和烷基卤作为偶联试剂，成功实现了镍催化非活化烯烃的双碳化反应，相关研究成果发表在Nat. Commun.上。

导读

近日，中国科学院上海有机化学研究所王鹏课题组和山东大学徐立平课题组合作利用大位阻β-二酮配体，用芳基、烯基硼酸和烷基卤作为偶联试剂，成功实现了镍催化非活化烯烃的双碳化反应，相关研究成果发表在Nat. Commun.上。

正文

过渡金属催化的烯烃双碳化反应可以通过一步反应同时构筑两个碳碳键，已成为快速构建复杂分子的主要途径之一。早期的研究主要集中于高活性的极性烯烃和环状烯烃，而长链的脂肪族烯烃的双碳化反应需要在底物上引入强配位导向基，通过形成稳定的环金属物种方能促进反应的进行。然而，导向基团的安装和脱除极大地降低了合成效率。醇、胺、酮、羧酸、酰胺等官能团广泛存在于天然产物和药物分子中 (图1a)，用这些原生官能团作为导向基实现非活性烯烃的双碳化反应却很少报道。主要存在得挑战有 (图1b)：(1) 碳-金属物种的活性较低，稳定性较差；(2) 由于导向基配位较弱，烷基金属中间体不稳定，容易发生β-氢消除，产生许多副产物；(3) 反应的区域选择性很难调控。

中国科学院上海有机化学研究所王鹏课题组成立以来一直致力于烯烃转化和有机硅化学方向的研究，利用配体”咬合角”调控实现了过渡金属催化烯烃不对称硅氢化反应 (Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 8937; 2022, 61, e202113052; 2022, 61, e202205382; 2023, 62, e202216878; 2024, 63, e202404732; 2024, 63, e202404732; Chem 2023, 9, 3461.)；同时开发“ate”型配体调控金属中心电性，通过发展一系列β-二酮配体成功实现了内烯烃与非活性烯烃的碳官能团化反应 (Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 20399; Nat. Commun. 2022, 13, 5059; Nat. Commun. 2022, 13, 6878; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202304573; Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 63, e202313336; Org. Lett. 2024, 26, 3691; Org. Lett. 2024, 26, 8171.)。近日，他们和山东大学徐立平课题组合作利用大位阻β-二酮配体，用芳基、烯基硼酸和烷基卤作为偶联试剂，成功实现了镍催化非活化烯烃的双碳化反应 (图1c)。

图1 过渡金属催化的非活性烯烃双碳化反应

首先，作者选用烯烃1作为底物，2a和3作为偶联试剂，Ni(OTf)2作为催化剂，CsHCO3作为碱对配体效应进行研究 (图2)。实验结果表明，在镍催化反应中的优势配体如联吡啶 (L1)、1,10-菲咯啉 (L2)、双亚胺 (L3)、吡啶噁唑啉 (L4)、双噁唑啉 ( L5)、双胺(L6)、卡宾 (L7) 以及膦配体 (L8, L9) 中都没有观察到目标产物，主要得到少量的异构和Heck产物。而β-二酮配体对反应有明显促进作用，并且随着β-二酮配体位阻增加，产率逐渐提升，其中环己基 (L12)、异丙基 (L13) 和叔丁基 (L14) 取代的β-二酮配体都能以98%的产率得到目标产物。当用1-金刚烷 (L15) 取代的β-二酮配体时，只能观察到31%的芳烷基化产物。此外，二苯甲酰作为配体 (L16) 也能以72%产率得到目标产物；用六氟乙酰丙酮 (L17) 作为配体时反应被完全抑制，推测可能是配体太缺电子，不利于芳基镍中间体的稳定。控制实验显示 (图2c)，反应中镍催化剂、β-二酮配体和碱都是不可或缺的，用溴代正丁烷作为烷基化试剂也能以相当的产率得到产物，而氯代正丁烷产率较低。

图2 镍催化的非活性烯烃双碳化反应

在最优条件下，作者对反应的底物范围进行研究 (图3a)。实验结果表明，含有各种官能团的芳基硼酸在反应中都能很好的兼容，富电子或缺电子的芳基硼酸都能顺利得到相应的芳烷基化产物。多取代的芳基硼酸能以中等至优异的产率得到芳烷基化产物。反应对于杂芳基硼酸也有一定兼容性，如喹啉、苯并呋喃、二苯并噻吩取代的杂环硼酸能以中等到良好的产率得到芳烷基化的产物。

图3 硼酸和烷基卤代物底物范围

此外，烯基硼酸在反应中也能顺利得到烯烷基化产物，而烷基硼酸在该条件下没有观察到双烷基化产物。之后对于烷基卤代物范围也进行了研究 (图3b)，研究发现反应对于一级、二级烷基碘或烷基溴都能很好的兼容。含有氰基、酯基、羟基、磷酸酯以及BPin取代的烷基碘都能以中等至优异的产率得到芳烷基化产物。此外，生物活性分子香茅醇 (8u)、环丙贝特 (8v)、吲哚美辛 (8w)、布洛芬 (8x) 衍生的烷基碘代物也能以中等到优异的产率得到芳烷基化产物。

图4 烯烃底物范围

之后，对酰胺类底物范围进行研究 (图4a)。含有一级、二级、三级酰胺衍生的烯烃在反应中都能很好的兼容。含有苯基，甲氧基，硅氧基，胺基，吲哚基等衍生的酰胺底物都能以中等至优异的产率得到芳烷基化产物。Weinreb 酰胺衍生的烯烃也能以中等的产率得到芳烷基化产物。内烯烃在反应中也能高区域选择性地得到相应的芳烷基化产物。此外，各种生物活性分子衍生的烯丙基酰胺也能以优异的产率得到芳烷基化产物。胺类底物在反应中也能很好的兼容 (图4b)，各种取代的二级胺和三级胺都能以中等至优异的产率得到芳烷基化产物。

在完成底物范围研究之后，作者对反应产物也进行了一系列转化，用Weinreb酰胺衍生的产物11n进行了各种官能团转化 (图5a)。11n与苯基溴化镁反应能以89%的产率得到芳基酮12；在正丁基锂存在下，11n可以与三异丙基硅基乙炔反应，以79%产率得到炔基酮3-13；在叔戊醇钾和TMSCHF2存在下，11n可以转化成含有二氟甲基的酮14。11n也可以被四氢铝锂还原成醛15。为了进一步凸显该方法在合成上应用潜力，作者也将该反应应用于生物活性分子的合成。例如，化合物18通常被用作CBP/EP300的抑制剂，9a可以经过水解反应、傅克酰基化反应得到中间体17，随后与羟胺缩合，再经历贝克曼重排得到目标分子18 (图5b)。化合物22可以作为αvβ3抑制剂，作者从底物1出发，可以克级规模的得到芳烷基化产物20，随后再与21发生Mitsunobu反应，最后水解得到目标分子22 (图5c)，而文献报道需要六步合成22，通过该方法只需要三步就可以得到目标产物，极大地提高了合成的效率。此外，用2-溴乙醇作为烷基化试剂，在最优条件下以42%的产率得到芳烷基化产物3-24，随后在溴化氢作用下发生内酯化反应得到内酯3-25 (图5d)，通过这个内酯中间体可以合成抗精神病化合物26。

图5 合成应用

为了理解反应机理，作者进行了详细的机理研究 (图6)。首先，进行了对照实验 (图6a)，在没有碘丁烷存在条件下，观察到85%的氢芳基化产物7生成，说明烷基碘没有参与芳基镍对烯烃的迁移插入过程。用烷基三氟甲烷磺酸酯29代替烷基碘作为烷基化试剂，在最优条件下进行反应，发现没有芳烷基化产物生成，说明该反应没有经历烷基镍与烷基碘的SN2取代过程。随后，作者进行了自由基捕获实验 (图6b)。在最优条件下，向反应中分别加入BHT和TEMPO尝试捕获烷基自由基，反应结束后仍然能观察到产物生成，并且没有观察到TEMPO捕获的产物，初步推测反应可能没有经历烷基镍(II) 均裂产生自由的过程。随后作者用烯烃30和32代替烷基碘尝试捕获烷基镍(II) 均裂产生的烷基自由基，然而反应结束后没有观察到芳基/烯基化产物31和33，主要得到氢芳基化产物7，这些实验进一步说明该反应中没有涉及烷基镍(II) 均裂过程。作者也进行了自由基钟实验 (图6c)。用乙烯基环丙基酰胺36作为底物，50当量的碘丁烷作为烷基化试剂，在最优条件下可以得到72%的开环产物37和5%的芳烷基化产物38，结合自由基捕获实验说明该反应可能没有经历烷基镍(II) 均裂过程，开环产物37可能是烷基镍(II)发生β-碳消除产生的。随后作者用环丙基亚甲基碘39作为烷基化试剂，

图6 机理研究

反应结束后能以55%的产率得到开环产物40和芳烷基化产物41的混合物，比例为61:39，说明烷基化过程可能涉及烷基自由基中间体。接着，作者用6-溴-1-己烯作为烷基化试剂，在最优条件下以43%的产率得到芳烷基化产物43和自由基环化后的芳烷基化产物44，比例为75:25，进一步说明烷基镍(II) 与烷基碘的反应中存在自由基中间体。通过这些实验，作者推测最终的烷基化过程可能经历单电子转移途径得到目标产物。此外，作者用NHP酯作为烷基化试剂尝试反应，结果没有观察到芳烷基化产物，进一步排除该反应经历Ni(I)/Ni(II)/Ni(III) 催化途径。随后作者对反应的动力学进行研究 (图6d)，研究发现该烯烃浓度增加反应速率降低，而烷基碘浓度对反应没有明显影响，反应对于硼酸和镍催化剂呈现一级动力学特征，说明反应中镍催化剂与硼酸的转金属可能是反应的决速步。基于实验，作者提出了反应可能的催化循环 (图6e)。首先，镍催化剂与烯烃配位，随后与硼酸发生转金属作用得到芳基镍中间体II，接着发生烯烃的1,2-迁移插入，得到烷基镍(II) 物种III，该中间体可能与烷基碘发生单电子氧化得到烷基镍Ni(III) 中间体IV和烷基自由基，随后发生外壳层自由基取代反应 (SH2)得到芳烷基化产物，重新产生Ni(II) 催化剂。此外，烷基镍Ni(III) 中间体IV和烷基自由基可能重新结合得到烷基Ni(IV)中间体VI，最后还原消除得到芳烷基化产物，释放镍催化剂完成催化循环。

为了进一步验证反应的机理，作者也进行了DFT计算 (图7)，计算结果表明反应可能经过三种途径得到最终产物：1) 中间体IN7 经过两次单电子氧化 (即通过 Ni(III)-nBu 自由基对 IN7')，产生 Ni(IV) 中间体 IN8，该过程相比于 IN6具有19.2 kcal/mol 的能垒；2) 中间体IN7可以发生双电子氧化加成通过 TS3 过渡态得到中间体IN8，该中间体通过过渡态 TS4 发生还原消除得到产物，该过程相对于 IN6具有25.9 kcal/mol 的自由能垒；3) IN7 可以通过 XAT (卤素原子转移) 产生 Ni(III)-nBu 自由基对IN7'，然后通过过渡态 TS4' 经历外壳层自由基取代 (SH2) 得到最终产物。该过程相对于 IN6具有 24.6 kcal/mol 的自由能垒。通过计算可以看出该反应经历自由基取代(SH2) 机制比经历 Ni(IV) 中间体途径在能量上更有利于碳碳键的形成。

图7 DFT计算

总结

综上，王鹏课题组利用β-二酮配体实现了镍催化非活性烯烃的芳烷基化反应，该反应条件温和，具有优秀的官能团耐受性和广泛的底物兼容性。含有原生官能团的烯烃底物，如一级酰胺，二级酰胺和三级酰胺衍生的烯烃都可以顺利得到芳烷基化产物，含有二级胺和三级胺的烯烃也可以顺利得到相应产物。此外，该方法也可以应用于生物活性分子的合成，进一步体现在合成中的应用潜力。

该工作得到了科技部、国家自然科学基金、中国科学院和上海市科委以及上海有机所金属国重室的大力资助。

文献详情：

Ligand-enabled Ni-catalysed dicarbofunctionalisation of alkenes with diverse native functional groups

Dao-Ming Wang, Hui-Mei Shan, Li-Qin She, Yu-Qing He, Yichen Wu, Yong Tang, Li-Ping Xu & Peng Wang

Nat Commun，2024

DOI：10.1038/s41467-024-54170-9

来源：化学加一点号