摘要：以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的药物，更是凭借其“解除免疫刹车”的机制，成为癌症治疗领域的里程碑。其中，默沙东的Keytruda和BMS的Opdivo作为双雄，不仅重塑了全球肿瘤药物市场格局，更催生了超400亿美元的IO疗法市场。

从2011年第一款免疫检查点抑制剂药物获批开始，IO疗法逐渐改写肿瘤治疗的历史。

以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的药物，更是凭借其“解除免疫刹车”的机制，成为癌症治疗领域的里程碑。其中，默沙东的Keytruda和BMS的Opdivo作为双雄，不仅重塑了全球肿瘤药物市场格局，更催生了超400亿美元的IO疗法市场。

但辉煌背后也暗藏隐忧：单药应答率不够，安全性不足，适应症同质化竞争加剧，迟迟未见新靶点的突破等问题，迫使药企加速探索“后PD-1时代”的生存法则。

可以看到的是，双抗、联合治疗成为重要的研究方向，肿瘤治疗正从“单兵作战”转向“多维度协同”。“免疫2.0时代”或将到来。

01

免疫“三兄弟”

创世功将：CTLA-4

上世纪80年代，免疫学家Pierre Golstein在研究CD8 T细胞功能时，发现了一种与CD28具有高度同源性的跨膜蛋白，他将之称为细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4，Cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4）。

CTLA-4抑制剂的作用机制，图源：解螺旋

1996年，James P. Allison利用小鼠的肿瘤模型实验，证实CTLA-4抑制剂可激活免疫系统并杀伤小鼠肿瘤组织，初步证实了CTLA-4能够应用到肿瘤治疗上的想法。

15年后，由BMS研发的iIpilimumab（Yervoy）被FDA批准用于治疗晚期黑色素瘤，成为了首个获批用于肿瘤治疗的免疫检查点抑制剂药物，标志着肿瘤治疗进入了免疫治疗的新时代。

该药最初用于治疗晚期黑色素瘤，后扩展至肾癌、结直肠癌和非小细胞肺癌（NSCLC）的适应症。Yervoy常与BMS另一款PD-1抑制剂Opdivo联用，以增强免疫系统抗癌能力。但同时，更广泛的免疫激活也导致更高毒性。根据美国国家癌症研究所的一份报告，Yervoy-Opdivo组治疗黑色素瘤的试验中，有近60%的患者报告了严重的副作用。

不过根据BMS 2024年财报，Yervoy销售额仍稳健增长至25.30亿美元。

作为免疫治疗的开山靶点，CTLA-4靶点研发热度持续，主要聚焦于单抗、双抗及多抗联合疗法。

国内康方生物全球首个PD-1/CTLA-4双特异性抗体卡度尼利单抗（cadonilimab，商品名开坦尼）已获得NMPA批准，用于既往接受含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌患者的治疗；恒瑞医药与信达医药开发的伊匹木单抗生物类似药处于III期阶段；基石药业旗下CTLA-4单抗CS1002和PD-1/VEGF/CTLA-4三抗CS2009，也已在临床阶段。

免疫顶流：PD-(L)1

2014年，Keytruda与Opdivo相继获批，开启免疫治疗时代，也带起了PD-(L)1抑制剂的研发狂潮。

随后几年里，多款PD-(L)1抑制剂得到监管批准。2017 年，阿斯利康Imfinzi首次被FDA批准上市，用于已接受治疗的晚期膀胱癌患者；同年，罗氏Tecentriq成为首个获批三阴性乳腺癌的免疫药物；2018年，再生元Libtayo成为首个获批用于皮肤鳞状细胞癌的免疫疗法。

PD-(L)1是名副其实的“流量密码”，获批的药物接连拓展适应症，同时“带飞”销售额。Keytruda成为年入近300亿美元的“药王”，截至2025年2月，其累计销售额已超过1300亿美元。Opdivo、Imfinzi和Tecentriq在去年也分别收获了93亿美元、47亿美元和41亿美元。

2024年，Summit Therapeutics凭借其免疫检查点抑制剂ivonescimab的III期积极试验结果引发行业震动，该药物由康方生物开发并授权。

数据显示，接受ivonescimab治疗的肺癌患者平均无进展生存期为11.1个月，而Keytruda治疗组仅为5.8个月，疾病进展风险降低49%。该研究主要研究者周彩存教授指出，HARMONi-2研究结果支持ivonescimab作为PD-L1阳性晚期NSCLC患者的一线治疗潜力。

在收购普米斯生物后，BioNTech拥有了PD-L1/VEGF-A双抗PM8002。在一项对三阴性乳腺癌患者开展的研究中，接受PM8002治疗的患者18个月总生存率达69.7%。虽然该药物在临床试验中的表现优于Keytruda，但其能否在更大规模的试验中（尤其是基于PD-L1蛋白表达水平的不同亚组）复制类似疗效仍存疑问。

由岸迈生物开发的另一款PD-1抑制剂EMB-09，目前处于I期临床试验阶段，该双特异性抗体通过阻断PD-(L)1抑制信号并激活T效应细胞发挥作用。临床前研究已证实其可激活免疫细胞，其OX40结合表位设计旨在改善治疗窗口。

PD-(L)1免疫疗法的成功，拉高了后续疗法治疗标准。事实上，该类药物之后，也只有一种新型“检查点抑制剂”得到了批准。

第三检查点时代：LAG-3

肿瘤免疫治疗的又一次重要进展，来自2022年3月，BMS旗下relatlimab（Opdualag）的获批，适应症为联用Opdivo治疗转移性黑色素瘤。Relatlimab成为FDA批准的首款LAG-3抗体，也是第三种获批的免疫检查点药物。

LAG-3的发现时间比CTLA-4晚三年，比PD-1早两年，虽然发现时间相差不多，但是科学家对于其机制的探索经过了比较长的过程。

免疫检查点LAG-3受体的激活机制示意图，图源：深究科学

2025年《细胞》研究揭示，LAG-3在配体结合后发生K498位点的泛素化修饰，导致关键信号元件从细胞膜中释放，激活免疫抑制功能。LAG-3抑制剂通过阻断这一过程，恢复T细胞抗肿瘤活性。

研究人员还发现，LAG-3泛素化可能是检验LAG-3抑制剂抗肿瘤活性的功能性指标，以及LAG-3和Cbl的高共表达，预示着患者预后不良，但是此类患者更有可能从LAG-3抑制剂的治疗中获益。

目前全球唯一获批的LAG-3抑制剂疗法就是Opdualag，然而2025年2月，BMS宣布Opdualag在针对完全切除III-IV期黑色素瘤患者辅助治疗的III期RELATIVITY-098研究中，未能达到无复发生存期（RFS）这一主要终点。

对此，BMS Opdualag全球项目负责人、副总裁JeffreyWalch表示，在治疗前完全切除肿瘤的患者，由于体内残留的肿瘤抗原较少，无法有效激活足够数量的抗肿瘤T细胞来使Opdualag发挥最大作用。

作为Opdualag可能的竞争对手，再生元正将LAG-3抑制剂fianlimab与PD-1抑制剂Libtayo一起，开发用于治疗黑色素瘤。

数据显示，治疗23个月时，98例患者的ORR为57%，CR为25%，PFS是24个月，70%的患者出现了一定程度的肿瘤缩小。相比之下，接受Opdualag治疗的355例患者在19.3个月随访时的ORR为43%。然而，再生元试验的停药情况很多，78%的患者因疾病进展和不良反应而停止治疗。

再生元对fianlimab的研发仍在进行中，默沙东已先一步放弃了同类产品favezelimab，停止了一项III期试验的招募。但默沙东表示，这并不是对安全性的担忧，而是对临床项目的数据进行全面评估后做出的决定，并将在其全面和多元化的肿瘤管线中优先开发其他候选药物。

02

TIGIT阴云

去年12月，随着默沙东宣布正式终止TIGIT单抗Vibostolimab的临床开发项目，一度被视为“下一个PD-1”的TIGIT靶点，陷入了更尴尬的处境。

TIGIT是一种在T细胞、NK细胞表面表达的抑制性免疫检查点受体，通过与肿瘤细胞上的配体PVR结合，传递抑制信号，削弱免疫细胞对肿瘤的杀伤能力。

TIGIT作用机制，图源：华金证券

由于和PD-(L)1在免疫抑制的机制上有一定的相似性，加之具备与放化疗、分子靶向药联用对抗癌症潜力，TIGIT在最初备受追捧。BMS、诺华等巨头纷纷出手引进TIGIT管线，GSK还曾以高达6.25亿美元的首付款，与iTeos达成共同开发TIGIT单抗的协议。

罗氏是TIGIT领域的领导者，旗下的tiragolumab更是TIGIT单抗领域的标志性药物。

2020年，罗氏开始尝试TIGIT单抗tiragolumab与PD-L1单抗Tecentriq的联用组合，在关于NSCLC的II期临床中取得了显著成效，次年便获得了FDA授予的突破性药物资格。

但从2022年开始，tiragolumab在治疗肺癌的临床研究中几次未达主要终点。2024年7月，tiragolumab又一次折戟NSCLC的III期临床，罗氏宣布终止该产品的肺癌项目。

失败的巨头接二连三。

BMS曾因毒性安全问题，在2023年宣布终止其抗TIGIT药物BMS-986207的II期临床试验；2024年8月，又宣布退出与Agenus的TIGIT合作项目，并退回已经支付了2亿美元预付款的TIGIT双特异性抗体AGEN1777。

从百济神州引进欧司珀利单抗后的诺华，基于多方面综合评估后，在2023年7月决定终止这项合作，并将全球开发权益归还给百济神州。2025年4月3日，百济神州宣布将终止该产品作为肺癌潜在治疗方法的临床开发项目。

但仍有在黑暗中坚定的潜行者。

Tiragolumab虽然在肺癌屡屡受挫，但其联合PD-L1抑制剂Tecentriq和化疗一线治疗不可切除的局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌的III期临床正在推进中，其治疗肝癌的联合疗法也处在III期临床阶段。

此外，阿斯利康的TIGIT和PD-1的双抗药物Rilvegostomig正在进行多项临床研究，包括HNSCC，胆道癌，NSCLC，及其他晚期肿瘤。

GSK的Belrestotug与PD-1单抗Dostarlimab联用一线治疗晚期NSCLC于去年9月正式推进至临床III期；吉利德的TIGIT抗体Domvanalimab与PD-1单抗Zimberelimab联用治疗NSCLC III期临床试验也在进行中，并取得积极效果。

国内泽璟制药的PD-1/TIGIT双抗ZG005，在早期数据显示宫颈癌和肝癌的潜力，2025年将公布更多数据。

03

新的曙光

检查点抑制剂的设计初衷是增强免疫应答，但另一方面，这可能会导致免疫系统过度激活并攻击多个器官。如前所述，治疗期间出现的不良事件是部分患者停用fianlimab的原因之一。

FDA对检查点抑制剂的审批也持高度审慎态度。它明确表示，对这类药物广泛用于胃癌和食管癌治疗的风险保持警惕。这一立场在去年9月得到外部研究者的支持，他们指出此类药物的临床获益证据不足——风险比（hazard ratio）接近1，意味着在临床试验中治疗组与对照组患者的风险几乎相同。

凯斯西储大学Daniel Spratt曾投票反对胃癌适应症批准：“当风险比接近1，且患者需承受经济负担和毒性影响时，我认为不应由医生自行决定是否使用这些药物。”

因而，联用成为提高疗效、降低毒性的主要选择。但作为主要联用方案的PD-(L)1抑制剂，随着时间推移，逐渐饱和的市场，以及新的免疫治疗靶点和技术的涌现，使其在肿瘤治疗领域的优势不再像过去那般突出。

与此同时，曾被视为不可成药靶点的免疫检查点蛋白PTPN2，重新吸引科学家的目光。

PTPN2作为多种信号通路的负向调节因子发挥作用。与传统检查点抑制剂直接阻断细胞表面受体不同，PTPN2抑制剂通过拦截胞内信号通路增强抗肿瘤活性。

由艾伯维与加州Calico生命科学公司联合开发的首创PTPN2抑制剂ABBV-CLS-484，目前正在实体瘤患者中开展I期研究。动物实验显示，该药物可延缓小鼠疾病进展，并减少T细胞耗竭，提示其可能克服癌症治疗中的耐药性难题。

PTPN2抑制剂的前景也吸引了勃林格殷格翰，这家德国跨国药企于2024年7月以13亿美元收购加州公司Nerio Therapeutics，获得其PTPN1和PTPN2临床前项目。

随着新型检查点抑制剂的出现，癌症患者将因新的药物组合和非常规检查点疗法的发展而收获更多选择，但成功仍需经历无数次验证。

参考文章：

1、Checkpoint inhibitors in cancer: breakthroughs, setbacks, and what’s next；Labiotech

2、上科大、中科院、百济神州最新Cell论文：新机制助力肿瘤免疫治疗；深究科学

来源：新康界