【Lancet子刊】非小细胞肺癌研究新突破：沈洪兵院士团队在DNA损伤修复基因中发现关键变异

摘要：DNA损伤修复（DDR）基因的缺陷通常是由于干扰性编码变异造成的，它与较高的癌症风险有关。团队之前的研究揭示了DDR基因中的罕见功能缺失变异与肺癌风险之间的关联。然而，研究这些基因的罕见调控变异对癌症的诱发作用，仍具有挑战性。

【导读】DNA损伤修复（DDR）基因的缺陷通常是由于干扰性编码变异造成的，它与较高的癌症风险有关。团队之前的研究揭示了DDR基因中的罕见功能缺失变异与肺癌风险之间的关联。然而，研究这些基因的罕见调控变异对癌症的诱发作用，仍具有挑战性。

2024年12月3日，南京医科大学沈洪兵院士团队在期刊《eBioMedicine》上发表了题为“Systematic identification of pathogenic variants of non-small cell lung cancer in the promoters of DNA-damage repair genes”的研究论文。研究结果表明，除了蛋白质截断变异外，DDR基因的功能启动子变异也可能致病，并导致肺癌易感性。

https://www.thelancet.com/journals/ebiom/article/PIIS2352-3964(24)00516-4/fulltext

DDR基因与非小细胞肺癌

负责DNA损伤修复（DDR）的基因在维持人类基因组稳定性方面发挥着关键作用。DDR基因的缺陷通常是由其编码区的破坏性突变造成的，这与癌症风险的增加密切相关。例如，在转移性前列腺癌患者中，介导DNA修复过程的基因的种系变异发生率为11.8%，非息肉病性结直肠癌主要由错配修复基因（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2）的种系变异或EPCAM的缺失引起。美国预防服务工作组（USPSTF）建议对BRCA相关癌症（如乳腺癌、卵巢癌、输卵管癌和腹膜癌）进行家族风险评估、遗传咨询和BRCA1/2变异基因检测。

非小细胞肺癌（NSCLC）占所有肺癌发病率的85%，严重危害公众健康。以前的研究，包括团队自己的研究都报道了肺癌患者携带较多的DNA修复基因截短种系变异。这些变异可能是肺癌基因检测中有望考虑的候选基因。利用全基因组测序（WGS）的优势，非编码区（约占人类基因组的98.5%）中的大量变异已被发现。这些机制包括对剪接、转录、翻译、RNA 处理和稳定性，以及染色质相互作用的影响。

在这项研究中，团队根据来自NSCLC患者和无癌症对照的WGS数据，对DDR通路启动子区域的罕见变异进行了MPRA实验。在确定功能性调控变异后，团队研究了这些功能性启动子变异与非小细胞肺癌风险之间的关联。

具有启动子dr-frVars的易患肺癌基因的特征

在这项研究评估的区域中，MPRA检测到17个BRCA2的罕见变异，其中12个被认为是潜在的功能变异。在这些变异中，只有7个变异被发现会降低转录活性，并与肺癌风险升高显著相关。其余5个变异（包括3个增加转录活性的变异和2个不影响转录活性的变异）与肺癌风险无显著相关性。此外，团队之前的研究在BRCA2的编码区发现了23个功能缺失（LoF）变异，但dr-frVars基因携带者中没有一个人存在BRCA2的LoF变异。与BRCA2相似，另一个HR基因RAD51B在肺癌患者中也存在一个LoF变异，但在对照组中不包含任何LoF变异。在排除BRCA2和RAD51B后，病例和对照组的HR通路的dr-frVars负担相当。

GTF2H1在NER途径中发挥着重要作用，其dr-frVars发生率位居第二。通过功能注释确定的GTF2H1中的29个变异的负担在病例和对照之间相当；然而，MPRA发现的7个dr-frVars与肺癌易感性的增加显著相关。在这7个dr-frVars中，4个被预测会破坏TFBS，其中2个被预测会破坏ELF1的TFBS，而ELF1正是dr-frVars序列中显著富集的转录因子。