Nat Commun | 李校堃/黄志锋团队牛建楼课题组揭示肠上皮FGF1调控肠干细胞分化新功能与新机制

摘要：炎症性肠病（Inflammatory Bowel Disease,IBD）作为累及胃肠道的慢性复发性炎症疾病，主要包括溃疡性结肠炎（Ulcerative Colitis,UC）和克罗恩病（Crohn's Disease,CD），其全球发病率与疾病负担呈现持续上

炎症性肠病（Inflammatory Bowel Disease,IBD）作为累及胃肠道的慢性复发性炎症疾病，主要包括溃疡性结肠炎（Ulcerative Colitis,UC）和克罗恩病（Crohn's Disease,CD），其全球发病率与疾病负担呈现持续上升趋势，已成为消化系统重大公共卫生问题。尽管现有临床治疗方案可部分缓解轻中度活动期患者的临床症状，但难以实现疾病根治且存在显著治疗抵抗现象，因此探索IBD治疗新靶点具有重要临床价值。

2025年4月5日，温州医科大学李校堃院士/黄志锋教授团队牛建楼课题组于Nature Communications在线发表题为

Colonic Epithelial-derived FGF1 Drives Intestinal Stem Cell Commitment toward Goblet Cells to SuppressInflammatory Bowel Disease的研究成果。该研究揭示肠上皮源性成纤维细胞生长因子1（FGF1）通过FGFR2受体介导的TCF4-ATOH1信号级联反应，特异性驱动肠道干细胞（ISCs）向杯状细胞谱系定向分化的分子机制。相关发现不仅阐明IBD病理过程中肠上皮修复的关键调控节点，更为研发基于杯状细胞定向分化策略的靶向治疗开辟了潜在新路径。

本研究通过系统性分析IBD小鼠模型及临床样本，发现结肠上皮细胞分泌的FGF1表达水平与IBD疾病严重程度呈现显著负相关。基于这一病理响应特征，作者构建肠上皮细胞特异性Fgf1基因敲除小鼠，观察到Fgf1基因缺失加剧IBD疾病表型，包括体重降低、DAI评分升高、结肠长度缩短等；更重要的是，结肠上皮细胞组成分析显示Fgf1基因缺失选择性地降低杯状细胞数量。与此相反，外源性注射重组FGF1蛋白可逆转上述病理改变。这些结果证实肠上皮FGF1是维持肠道稳态的重要内源性保护因子，且这一效应与杯状细胞含量密切相关。

在机制研究方面，作者通过整合小鼠与人类三维结肠类器官模型、转录组测序、肠上皮细胞特异性敲除小鼠等多种维度技术，证实FGF1以非促增殖形式通过TCF4-ATOH1信号轴驱动肠道干细胞（ISCs）定向分化为杯状细胞。进一步，利用单细胞测序再分析发现FGFR2特异性高表达于ISCs中，且该受体的特异性缺失消除FGF1上述定向分化的效应以及对IBD的改善作用，从而描绘出FGF1的作用图谱。

该研究首次揭示FGF1作为肠上皮与ISCs对话的关键介质，丰富了肠道再生调控的理论体系，并为开发基于FGF1的细胞谱系定向分化调控的IBD精准治疗策略提供了理论依据。