摘要：在生命科学领域，特别是在神经科学、细胞生物学、病理学及发育生物学等子领域，随着多项生物技术如基因编码荧光探针、显微技术和动物遗传学改造技术的革命，科学家们拥有了史无前例的实时、高精度、高保真测量跨时空分子活动的科研手段，为进一步揭示生命奥秘、造福人类奠定了坚实
在生命科学领域，特别是在神经科学、细胞生物学、病理学及发育生物学等子领域，随着多项生物技术如基因编码荧光探针、显微技术和动物遗传学改造技术的革命，科学家们拥有了史无前例的实时、高精度、高保真测量跨时空分子活动的科研手段，为进一步揭示生命奥秘、造福人类奠定了坚实的基础。然而，这一强有力的先进测量手段产生了海量并复杂的时空数据，如何提取并刻画其中的复杂时空模式（如异质性空间分布和多向传播），正成为制约科研突破的新瓶颈。传统人工分析效率低下，现有分析技术与方法或因假设过于严苛而导致失真，或因计算效率不足难以应对空间时间高维大数据，亟需新的理论与手段。
清华大学自动化系于国强教授课题组深耕该领域十余年，钻研其中的基础理论与核心技术，近日终于有了突破性成果，于4月8日在国际顶尖杂志《细胞》（Cell）主刊上合作发表了题为“量化分析分子时空信号的快速、精准、通用计算平台”（Fast, accurate, and versatile data analysis platform for the quantification of molecular spatiotemporal signals）的研究论文，提出了时空统一的生物分子信号分析理论，并开发了基于该理论的开源智能计算平台AQuA2。
图1.AQuA2流程图与主要技术创新
该成果的关键突破是提出了时空统一的理论框架，攻克了事件分解这一核心技术，使得生命分子信号如钙信号和多巴胺信号在时间和空间两个不同的层面上得到统一的分析，无论是分子信号的空间变化还是时间上的动态过程，都可以得到准确灵活的检测与量化。该成果的突破也依赖于近年来人工智能与机器学习技术的进展。为了应对低信噪比环境和更庞大的数据规模，AQuA2采用了包含概率统计理论与先进机器学习算法在内的策略。譬如，序统计理论被用来刻画阈值操作带来的统计偏差，从而提高低信噪比状况下的鲁棒性。研究团队开发了双向推送线性组件操作算法（bidirectional pushing with linear component operations，BILCO）等先进方法，使得AQuA2能够在不牺牲精度的情况下显著提高检测效率，运行速度提高约2倍，计算机内存使用效率提高约10倍。AQuA2引入了共识功能单元（consensus functional unit，CFU）的概念来集成基于感兴趣区域和基于事件的方法。如果一个空间区域产生重复的信号事件，它更有可能是一个功能单元，这种区域称为CFU。CFU的提出，很好地结合了区域和事件定义，比感兴趣区域提供了更大的灵活性，允许信号具有不同的大小、形状和传播模式，同时保持一致的空间基础。这一改动通过利用基于感兴趣区域和基于事件的方法的优势，促进更深层次的生物学见解。此外，引入CFU使得AQuA2能够分析不同生物传感器记录的信号之间的相互作用。
值得一提的是，人工智能与机器学习技术的进展促进了前沿科研问题的有效解决，同时，前沿科研问题也为先进人工智能技术的发展提供了沃土，丰富了人工智能技术宝库。例如，上文提到研究团队新开发的BILCO就为多时间序列匹配这一典型人工智能问题提供了新的技术方案。
图2.AQuA2识别咖啡因对斑马鱼星形胶质细胞和神经元信号模式的影响
研究团队利用AQuA2进行了多项实验，验证了其在复杂生物系统中的应用价值。作为典型的发现，研究团队展示了AQuA2如何识别神经元和星形胶质细胞之间的药物依赖性相互作用，以及小鼠脊髓中不同的感觉运动信号传播模式。
咖啡因作为中枢神经系统兴奋剂和腺苷受体阻滞剂/拮抗剂发挥作用，影响神经元和神经胶质细胞的功能，并在一定程度上调节大脑的内部环境。检测结果显示了两种状态下的代表性信号。在药物状态下，其中一种模式反映了正常状态，仅显示神经元信号。这种模式可能反映了由于游泳行为引起的信号激活。相反，在药物状态下的另一种模式显示了星形胶质细胞钙信号，通常伴随着更大的神经元信号。这种独特的大脑活动模式表明，由于咖啡因的加入，整个大脑的动力学发生了变化。
图3.AQuA2揭示感觉和运动诱发的星形胶质细胞钙信号在小鼠脊髓中的传播差异
脊髓在传递感觉信息、协调运动和触发反射动作方面具有关键功能。在脊髓内，单个板层包含独特的神经元群体，表现出独特的连接模式，并发挥专门的功能作用。AQuA2分析了小鼠脊髓中感觉诱发和运动诱发的星形胶质细胞钙信号传播差异。研究结果表明，外周感觉刺激和运动动作参与了不同脊髓板的神经回路，这一发现对于星形胶质细胞如何调节脊髓神经回路活动或可塑性具有重要意义。
AQuA2可以对多种信号进行量化，既包括多种生物传感器、细胞类型、器官、动物模型的数据，也包含不同显微镜技术和成像方法获得的数据，并且可以在分析的基础上得到一定的生物学启发。AQuA2提供了开源的MATLAB软件包、Fiji插件和Web云服务，能够满足开发和使用的需求。这些版本都配备了用户友好的图形界面，兼容处理二维、三维和双色数据，并且允许用户结合生物学意义自定义参数。AQuA2的端到端特性将极大方便科学家们的实验分析过程，同时极大程度上保留了研究人员对算法进行二次开发的可能性。
这一科研进展不仅是提供了一个开源实用技术工具AQuA2，具有多应用场景、高准确度、高运行效率、对用户更加友好的特性。更重要的是，该成果为连接微观分子活动与宏观生命现象的提供了重要的理论桥梁。它能够很大程度上便利我们从生物分子的动态变化的角度研究神经系统、免疫反应、代谢调控等重要生命过程，在时空范畴上对生命过程做一个更精准深入的了解，为精准医疗、智能药物开发等临床应用提供关键技术支撑。
该研究由清华大学自动化系于国强课题组，美国霍华德·休斯医学研究所（HHMI Janelia）米沙·阿伦斯（Misha Ahrens）课题组，美国索尔克生物研究所（Salk Institute）阿克塞尔·尼默扬（Axel Nimmerjahn）课题组，英国爱丁堡大学大卫·莱昂斯（David A. Lyons）课题组，美国加州大学洛杉矶分校基拉·波斯坎泽（Kira E.Poskanzer）课题组，清华大学生命学院时松海课题组和复旦大学脑科学研究院邓菡菲课题组共同合作完成。其中于国强为第一通讯作者，米沙·阿伦斯（Misha Ahrens）和阿克塞尔·尼默扬（Axel Nimmerjahn）为共同通讯作者。研究得到国家自然科学基金的资助。
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来源：清华大学一点号
