摘要：慢性肾脏病（CKD）以持续性肾功能下降和肾脏纤维化为核心特征，最终可能进展为终末期肾病，需依赖透析或肾移植。该病早期症状隐匿，晚期出现尿毒症时多不可逆转。然而，现有疗法仍无法有效阻断疾病恶化。
前言
慢性肾脏病（CKD）以持续性肾功能下降和肾脏纤维化为核心特征，最终可能进展为终末期肾病，需依赖透析或肾移植。该病早期症状隐匿，晚期出现尿毒症时多不可逆转。然而，现有疗法仍无法有效阻断疾病恶化。
线粒体作为肾脏能量代谢的核心，其功能障碍直接驱动肾小管损伤和纤维化进程。尽管线粒体靶向治疗在神经疾病等领域已有突破，其在CKD中的转化应用仍待深入探索。本文聚焦CKD中线粒体损伤机制及干预策略，为开发新型治疗提供方向。
慢性肾脏病中的线粒体功能障碍
1. 氧化应激
线粒体氧化应激源于活性氧（mtROS）过量生成与抗氧化防御失衡。过量mtROS可激活炎症、破坏线粒体稳态，而抗氧化酶超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GPX）活性下降进一步加剧损伤。研究发现，G蛋白偶联受体（GPR）87和长链非编码RNA 585189通过促进氧化应激和线粒体功能障碍，从而导致肾脏损害（图1）。Dickkopf-3（DKK3）基因通过抑制SOD/GPX加重氧化应激，而sirtuin3（SIRT3）激活SOD2通路可增强抗氧化能力，提示这些分子是潜在干预靶点。
图1 氧化应激导致慢性肾病
2. 线粒体生物合成
线粒体生物合成由过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α（PGC-1α）主导，调控核呼吸因子1/2（Nrf1/2）和雌激素相关受体，激活线粒体转录因子A（TFAM）以增加线粒体DNA（mtDNA）及线粒体蛋白生成。在糖尿病肾病小鼠模型中，转录因子YY1过表达抑制PGC-1α/TFAM轴，导致三磷酸腺苷（ATP）生成减少和线粒体碎片化；氯离子通道跨膜蛋白16A（TMEM16A）激活也可诱导PGC-1α介导的线粒体损伤。此外，AMP活化蛋白激酶（AMPK）参与激活PGC-1α本身，以及线粒体分裂和线粒体自噬过程。载脂蛋白M（ApoM）通过激活SIRT1/PGC-1α通路介导线粒体功能障碍。这提示靶向PGC-1α通路可能是改善线粒体生物合成和预防肾脏损害的治疗策略。
3. 线粒体动力学：分裂与融合
线粒体形态由分裂蛋白动力相关蛋白1（Drp1）、线粒体分裂蛋白1（Fis1）和分别介导线粒体外膜和内膜融合的线粒体融合蛋白1/2（Mfn1/2）、视神经萎缩症蛋白1（Opa1）动态调节。线粒体动力学失衡导致线粒体碎片化，线粒体功能受损增加，mtDNA释放到细胞质中，激活环鸟苷单磷酸（GMP）-腺苷单磷酸（AMP）合成酶-干扰素基因刺激蛋白（cGAS-STING）炎症通路（图2）。Drp1抑制或Mfn2/Opa1表达上调可抑制线粒体分裂，减少线粒体介导的细胞凋亡。CKD中导致线粒体动力学失衡的新型调控因子包括：微小核糖核酸-124-3p（miR-124-3p，与SIRT4调控相关）、生长分化因子11（GDF11，介导Mfn2/Drp1动态平衡）以及脂代谢相关因子碳水化合物反应元件结合蛋白（ChREBP）、酰基辅酶A溶血磷脂酰基转移酶1（ALCAT1），这些靶点为疾病干预提供了新策略。
图2 线粒体动力学失调与慢性肾病的关系
4. 线粒体自噬
线粒体自噬通过泛素依赖[磷酸酶和张力蛋白同源物（PTEN）诱导的激酶1（PINK1）/帕金森蛋白2/E3泛素-蛋白连接酶（Parkin）]和非依赖[Bcl-2相互作用蛋白3（BNIP3）/含FUN14结构域蛋白1（FUNDC1）/心磷脂]等受体通路，来清除损伤线粒体，其在CKD中呈现双向调控矛盾：在链脲佐菌素（STZ）诱导的糖尿病肾病动物模型中，泛素依赖途径和非泛素依赖途径的核心蛋白（如PINK1/Parkin/BNIP3/FUNDC1）表达降低，长链非编码RNA linc279227增加，此外，维生素D受体（VDR）激活可增强线粒体自噬蛋白的表达水平，缓解肾纤维化；而在腺嘌呤诱导CKD小鼠模型观察到BNIP3和FUNDC1蛋白水平升高，这一发现表明线粒体自噬也可能在CKD中过度激活。另一项使用高蔗糖果蝇DKD模型发现，PINK1/Parkin的遗传抑制恢复了线粒体形态和线粒体膜电位。这种矛盾提示线粒体自噬的复杂性，其分子机制仍需深入探索。
慢性肾脏病的线粒体靶向治疗策略
图3 慢性肾病的线粒体靶向治疗策略总结
1. 抗氧化剂
多种天然及合成抗氧化剂在CKD治疗中展现出靶向线粒体氧化应激的潜力。天然化合物如黄芪甲苷、菊苣酸通过激活Nrf2通路降低mtROS，改善线粒体动力学和线粒体自噬；合成抗氧化剂MitoQ、Mito-TEMPO和N-乙酰半胱氨酸（NAC）通过清除mtROS或增强谷胱甘肽的产生来减轻肾脏损伤，但NAC疗效存在争议。线粒体靶向肽SS-31/SS-20分别通过抑制心磷脂氧化和防止足细胞损伤以及抑制mtROS的产生和炎症来发挥肾脏保护作用，而新型融合蛋白（如抗IL17A/IL22）通过调控炎性小体通路，同步减少炎症和纤维化。尽管临床前模型及部分临床研究显示抗氧化治疗策略的良好疗效，仍需系统性研究来进一步优化剂量并验证临床转化价值。
2. 生物合成激活剂
针对CKD中线粒体生物合成受损，多种治疗策略通过激活AMPK/PGC-1α通路恢复线粒体功能。胰高血糖素样肽-1激动剂Exendin-4和褪黑素在STZ诱导的动物模型中上调AMPK及SIRT1，促进ATP生成和活性，恢复线粒体功能，改善肾损伤；Ani9、棘脂色素A、脂联素和大黄素直接提升PGC-1α水平以改善线粒体功能并缓解纤维化；烟酰胺核苷（NAD+前体）通过增加NAD+和PGC-1α下游转录因子（TFAM、Nrf1）参与线粒体稳态。肠道微生物干预（如补充丁酸盐或嗜酸乳杆菌菌株KBL409）通过上调AMPK/PGC-1α的蛋白表达，使ATP含量增加，氧化应激降低，从而改善线粒体能量代谢。尽管动物和细胞模型显示疗效，其临床转化潜力仍需验证。
3. 分裂抑制剂与融合激活剂
针对CKD中线粒体动力学失衡，多种治疗策略通过靶向分裂/融合蛋白调控线粒体动态平衡。天然化合物如三七皂苷Fc通过激活融合和抑制融合过程，分别增加Mfn2和降低Drp1和Fis1水平，以恢复线粒体动力学，染料木黄酮通过上调Mfn2表达，激活线粒体融合；合成药物如Mdivi-1通过抑制线粒体分裂蛋白Drp1，保护线粒体功能，非奈利酮兼具分裂抑制（Drp1/Fis1下调）和融合激活（Mfn2恢复）双重作用，改善线粒体融合，减轻纤维化及氧化应激；外泌体（ADSC-exos）通过递送miR-204等分子同步降低Drp1和Fis1以及增加Opa1和Mfn1来恢复线粒体动力学。多数机制基于动物模型，需临床研究进一步验证其治疗潜力。
4. 线粒体自噬/自噬调节剂
针对CKD中线粒体自噬调控的双向性，多种调节策略通过泛素依赖或非依赖途径改善线粒体稳态。天然化合物Germacrone和薯蓣皂苷通过激活PINK1/Parkin泛素依赖通路增强线粒体自噬，减轻氧化应激、炎症及细胞凋亡；合成药物如UMI-77（靶向MCL-1）和VDR激动剂（帕立骨化醇/骨化三醇）则通过泛素非依赖性通路（后者增加BNIP3/FUNDC1的表达）诱导线粒体自噬，改善线粒体动力学、氧化应激，最终防止糖尿病引起的肾损伤。有趣的是，有相反的证据显示，线粒体自噬的减少也具有保护作用，如在腺嘌呤诱导的CKD小鼠模型中，厚朴酚通过下调BNIP3/FUNDC1来抑制过度的线粒体自噬，发挥肾脏保护作用。本木酚改善肾功能指标，缓解纤维化，降低血清指标。这提示线粒体自噬的调节方向需结合病理背景。
未来展望
CKD中线粒体功能障碍的核心机制涉及氧化应激、动力学失衡、生物合成减少及自噬异常，多通路协同破坏线粒体质量控制，驱动肾纤维化及能量代谢障碍。当前研究聚焦于靶向多通路联合治疗（如抗氧化剂同步调节分裂/融合蛋白、激活AMPK/PGC-1α增强生物合成），但多数证据基于动物模型，临床转化受限。
目前，两项临床试验（α-硫辛酸、活性炭胶囊AC-134）正在验证线粒体靶向治疗的安全性和氧化应激标志物改善效果。未来需结合病理背景解析自噬双向调控（如泛素依赖/非依赖通路的选择性激活）、非编码RNA（miRNA/lncRNA）调控机制及多疗法协同效应，以优化线粒体靶向治疗策略。
参考文献：
Sun A, Pollock CA, Huang C. Mitochondria-targeting therapeutic strategies for chronic kidney disease. Biochem Pharmacol. 2025;231:116669. doi:10.1016/j.bcp.2024.116669.
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来源：医脉通肾内频道一点号1
