摘要：乳腺癌是一种复杂的异质性疾病，是威胁全球女性健康的常见恶性肿瘤。近年来， 随着对人表皮生长因子受体2低表达（HER2-low）乳腺癌认识的深入以及更多针对HER2-low的新型治疗药物涌现，该人群愈发受到人们的关注。2024年
「 HER2-low乳腺癌的疾病特征 」
美国临床肿瘤学会/美国病理学家学会（ASCO/CAP）指南将HER2-low乳腺癌定义为免疫组化（IHC）评分1+或2+且原位杂交（ISH）阴性的乳腺癌[2]。近年来，随着针对HER2-low乳腺癌的新型抗HER2抗体偶联药物（ADC）不断涌现，该人群的治疗策略正在发生显著变化。虽然与HER2-0乳腺癌相比，HER2-low有更高的HR阳性率，较低的核级评分、较低的组织学分级和较低的Ki-67增殖指数，但目前证据暂不支持HER2-low乳腺癌在分子水平上作为独特的生物学亚型[3]。PAM50基因分析发现，激素受体阳性（HR+）乳腺癌的HER2-low人群主要表现为Luminal型，而三阴性乳腺癌（TNBC）的HER2-low乳人群主要表现为基底样（basal-like）型，且两个人群表型均与IHC高低无关[4]。二代测序（NGS）分析显示，在校正激素受体状态后，HER2-low和HER2 零表达（HER2-0）肿瘤之间在常见基因突变和拷贝数变异方面没有显著差异[5]。欧洲肿瘤内科学会（ESMO）专家共识也进一步声明不应将HER2-low视为独立亚型[6]目前研究结果显示，HER2-low对预后的影响并不一致。在新辅助化疗后的病理完全缓解（pCR）方面，虽然HER2-low组整体pCR率低于HER2-0，但矫正HR状态后差异不显著[7]。也有荟萃分析显示了HER2-low可能与较差pCR相关，但这种差异主要见于HR阳性人群。在生存获益方面，早期HR阳性乳腺癌中HER2-low人群较HER2-0人群具有更好的无疾病生存期（DFS）获益和更好的总体生存（OS）获益，但在HR阴性人群未观察到DFS存在类似的差异；晚期乳腺癌中，无论HR状态如何，HER2-low人群均表现出了更好的OS获益。虽然现有证据初步显示HER2-low患者可能获益更多，但差异似乎很小，且在不同的状态中的表现也不一致，因此仍待进一步探究[8]此外，在乳腺的疾病进展中，HER2表达是动态变化的，具有时空异质性。原发肿瘤与新辅助化疗后残余灶之间HER2状态不一致的比率是21.4%-36.4%；原发肿瘤与复发转移病灶间的不一致率接近50%，提示HER2-low状态在整个疾病过程中是不稳定的，需要在疾病进展时重新评估HER2状态，并制定相应治疗策略[1]德曲妥珠单抗（T-DXd）是由曲妥珠单抗和拓扑异构酶I抑制剂DXd组成的抗HER2 ADC。DESTINY-Breast04研究显示，对于在转移或复发阶段经1-2线化疗进展或辅助治疗6个月内进展的HER2低表达乳腺癌患者，T-DXd较医生选择的化疗（TPC）方案显著改善无进展生存期（mPFS 9.9个月 vs 5.1个月，p＜0.001）和mOS（23.4个月 vs 16.8个月，p=0.001），无论HR状态如何均能取得获益[9]。该研究促使美国食品药品监督管理局（FDA）批准用T-DXd用于HER2-low晚期乳腺癌的治疗。戈沙妥珠单抗（SG）是由靶向Trop-2的单克隆抗体与拓扑异构酶I抑制剂SN-38组成的Trop-2 ADC。基于ASCENT研究中SG较化疗方案在晚期TNBC二线及以上患者中的mPFS（5.6个月 vs 1.7个月; p [10]。ASCENT研究事后分析显示纳入了123例HER2-low患者，该人群使用SG较化疗同样改善了mPFS（6.2 个月 vs 2.9 个月）和mOS（14.0 个月 vs. 8.7个月）[11]。另外，针对HR阳性晚期乳腺癌的TROPiCS-02研究事后分析显示，对于HER2低表达人群，SG亦能较化疗组改善患者mPFS（6.4个月 vs 4.2个月），并具有改善mOS（15.4 个月vs 11.5 个月）的趋势目前T-DXd明确获批可用于HER2-low乳腺癌，SG获批HR阳性和TNBC乳腺癌适应症，二者的治疗人群存在部分重叠。因此在HER2-low乳腺癌中对于T-DXd和SG的应用线序存在广泛的讨论。对于HR+/HER2-low乳腺癌，基于DESTINY-Breast04研究，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）在线指南[14]与美国国家癌症综合网络（NCCN）指南[15]均推荐T-DXd用于既往接受过内分泌治疗和/或至少一种化疗的晚期乳腺癌患者。虽然暂无SG与T-DXd的头对头比较，因DESTINY-Breast04研究中纳入的患者多在前序经过1-2线治疗、而TROPiCS-02研究中多为前序2-4线治疗患者，故对于HR+/HER2-low患者的二线治疗，应考虑优选T-DXd；若前期未用ADC，在三线及以上治疗时，T-DXd和SG均可选取。对于HR-/HER2-low乳腺癌，DESTINY-Breast04研究纳入此类患者数量较少，一般认为ASCENT研究SG的证据水平更高，但因并无头对头比较，故二者均视为无gBRCA1/2突变患者二线及其后治疗的选择，需要更多临床研究决定用药线序。此外，其他ADC药物也正在HER2-low乳腺癌领域展开探索，包括datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）、Trastuzumab-duocarmazine（SYD985）、SHR–A1811、ARX788、维迪西妥单抗（RC-48, Disitamab vedotin）等，未来此类药物的临床试验结果将进一步推动HER2-low乳腺癌的治疗水平提升。
「 当前挑战与未来方向 」
根据当前的ASCO/CAP指南，部分HER2-0乳腺癌患者可能会也从靶向HER2的ADC中受益，需要在未来的ADC相关临床研究进一步验证。由于当前ASCO/CAP指南对HER2状态评估的目的是识别HER2阳性人群，而非区分HER2-low和HER2-0。因此，在HER2-low的判读中仍存在一致性较低的问题[16]，亟需开发新的标准化判读标准，如针对HER2表达的定量检测可能有助于解决此问题。再者，临床治疗HER2-low乳腺癌时，如何对ADC进行合理选择、优化治疗顺序以获得最佳结果仍是一个重大挑战。随着ADC可及性增强，对ADC耐药机制、安全性管理的研究也至关重要。这些挑战需要更多高质量的真实世界证据、前瞻性研究和转化医学研究展开探索，以确定预测治疗反应、治疗相关不良事件、耐药机制等关键问题。
总之，虽然目前HER2-low乳腺癌并非独立的生物学亚型，但随着新型抗HER2治疗药物的开发，HER2-low乳腺癌患者已经成为一组优势治疗人群。未来，需要进一步优化治疗策略，探索分析相关生物标志物，以实现更精准的治疗。
参考文献：
[1] Kang S, Kim SB. HER2-Low Breast Cancer: Now and in the Future. Cancer Res Treat. 2024;56(3):700-720. doi:10.4143/crt.2023.1138
[2] Wolff AC, Hammond MEH, Allison KH, et al. Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Testing in Breast Cancer: American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists Clinical Practice Guideline Focused Update. J Clin Oncol. 2018;36(20):2105-2122. doi:10.1200/JCO.2018.77.8738
[3] Kang S, Lee SH, Lee HJ, et al. Pathological complete response, long-term outcomes, and recurrence patterns in HER2-low versus HER2-zero breast cancer after neoadjuvant chemotherapy. Eur J Cancer. 2022;176:30-40. doi:10.1016/j.ejca.2022.08.031
[4] Schettini F, Chic N, Brasó-Maristany F, et al. Clinical, pathological, and PAM50 gene expression features of HER2-low breast cancer [published correction appears in NPJ Breast Cancer. 2023 Apr 29;9(1):32. doi: 10.1038/s41523-023-00538-x]. NPJ Breast Cancer. 2021;7(1):1. Published 2021 Jan 4. doi:10.1038/s41523-020-00208-2
[5] Jin J, Li B, Cao J, et al. Analysis of clinical features, genomic landscapes and survival outcomes in HER2-low breast cancer. J Transl Med. 2023;21(1):360. Published 2023 Jun 1. doi:10.1186/s12967-023-04076-9
[6] Tarantino P, Viale G, Press MF, et al. ESMO expert consensus statements (ECS) on the definition, diagnosis, and management of HER2-low breast cancer. Ann Oncol. 2023;34(8):645-659. doi:10.1016/j.annonc.2023.05.008
[7] Tarantino P, Jin Q, Tayob N, et al. Prognostic and Biologic Significance of ERBB2-Low Expression in Early-Stage Breast Cancer. JAMA Oncol. 2022;8(8):1177-1183. doi:10.1001/jamaoncol.2022.2286
[8] Molinelli C, Jacobs F, Agostinetto E, et al. Prognostic value of HER2-low status in breast cancer: a systematic review and meta-analysis. ESMO Open. 2023;8(4):101592. doi:10.1016/j.esmoop.2023.101592
[9] Modi S, Jacot W, Yamashita T, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2022;387(1):9-20. doi:10.1056/NEJMoa2203690
[10] Bardia A, Hurvitz SA, Tolaney SM, et al. Sacituzumab Govitecan in Metastatic Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med. 2021;384(16):1529-1541. doi:10.1056/NEJMoa2028485
[11] Hurvitz, S.A. et al. 168P Sacituzumab govitecan (SG) efficacy in patients with metastatic triple-negative breast cancer (mTNBC) by HER2 immunohistochemistry (IHC) status: Findings from the phase III ASCENT study. Annals of Oncology, Volume 33, S200 - S201
[12] Schmid P, Cortes J, Marme F, et al. 214MO - Sacituzumab govitecan (SG) efficacy in hormone receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative (HR+/HER2–) metastatic breast cancer (MBC) by HER2 immunohistochemistry (IHC) status in the phase III TROPiCS-02 study. Ann Oncol. 2022;33(Suppl 7):S88–121.
[13] Tolaney SM, Bardia A, Marme F, et al. Final overall survival (OS) analysis from the phase 3 TROPiCS-02 study of sacituzumab govitecan (SG) in patients (pts) with hormone receptor–positive/HER2-negative (HR+/HER2–) metastatic breast cancer (mBC) J Clin Oncol. 2023;41(16 Suppl):1003.
[14] ESMO Metastatic Breast Cancer Living Guidelines, v1.1 May 2023. Last accessed in November 2024.Available at: https://www.esmo.org/living-guidelines/esmo-metastatic-breast-cancer-living-guideline
[15] National Comprehensive Cancer Network. Breast Cancer (Version 6.2024). Last accessed in November 2024. Available at: https://www.nccn.org/guidelines/guidelines-detail?category=1&id=1419
[16] Fernandez AI, Liu M, Bellizzi A, et al. Examination of Low ERBB2 Protein Expression in Breast Cancer Tissue. JAMA Oncol. 2022;8(4):1-4. doi:10.1001/jamaoncol.2021.7239
声明：本材料由阿斯利康支持，仅供医药卫生专业人士参考
备注：以上内容涉及阿斯利康未获批产品/适应症，阿斯利康不推荐任何未获批药品/适应症的使用
审批编号：CN-147602
过期时间：2025-11-22
来源：医脉通一点号
