摘要：2024年11月26日，《疫苗》（Vaccines）杂志在线发表了一项国产二价HPV疫苗对比三种进口HPV疫苗（二、四、九价）接种后抗体水平的研究。该研究由中山大学公共卫生学院陆家海团队自主发起，抗体检测统一采用假病毒中和试验法（PBNA），这一方法因能够准确
2024年11月26日，《疫苗》（Vaccines）杂志在线发表了一项国产二价HPV疫苗对比三种进口HPV疫苗（二、四、九价）接种后抗体水平的研究。该研究由中山大学公共卫生学院陆家海团队自主发起，抗体检测统一采用假病毒中和试验法（PBNA），这一方法因能够准确检测出功能性中和抗体，其检测的抗体型别不受限制，是WHO推荐的金标准方法。
宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤，且发病率仍在持续上升。根据世界卫生组织（WHO）统计，2022年我国新发宫颈癌病例高达15.1万例，发病率为13.8/10万，居女性癌症发病的第五位，当年死亡病例为5.6万例，死亡率为4.5/10万。无论是发病总人数还是死亡总人数我国都是世界第二大宫颈癌疾病负担国。防控宫颈癌始终是我国公共卫生领域的一项重要挑战。
“显示出强大的免疫原性”
中山大学的这一研究针对广州地区9-45岁女性接种不同价次HPV 疫苗后产生的中和抗体进行评估，主要比较首个国产HPV疫苗馨可宁（Cecolin）和其他进口疫苗（如默沙东的四价和九价疫苗）的免疫效果。
2020年6月28日上午，广州市猎德街道社区卫生服务中心，医务人员正在开展广东首批国产宫颈癌疫苗接种。视觉中国|图
从2023年3至2024年6月期间，研究共招募了352名参与者，其中包括87名9-14岁、接种了两剂国产二价HPV疫苗（Cecolin）女性；215名15-45岁全程接种了其他HPV疫苗的女性；以及50名未接种疫苗的对照组参与者。在接种馨可宁疫苗期间，于6个时间点进行随访。在入组时及每次随访期间，采集血清样本，并通过假病毒中和试验 (PBNA) 评估抗体水平。
研究的主要发现如下：对9-14岁女性的长期随访显示，在接种第二剂馨可宁疫苗后，针对HPV16和HPV18的中和抗体转换率达到100%，而在接种第一剂6 个月后，转换率分别为94.3%和97.1%。与全程接种四价和九价疫苗的女性相比，接种两剂或三剂馨可宁的女性展现出更高的中和抗体几何平均滴度 (GMT)。其次，馨可宁疫苗对非疫苗型HPV（如 HPV31和HPV33）也产生了一定的抗体转换，但水平较低，需进一步研究验证其长期交叉保护效力。再次，研究发现入选疫苗均安全性良好，未观察到严重的不良反应，注射部位的轻微肿胀和瘙痒为常见症状。
9-14 岁女孩在不同接种阶段 HPV16 和 HPV18 中和抗体滴度 (GMT) 的变化趋势和免疫反应模式。（资料图）
上述图表展示了9-14 岁女孩在不同接种阶段 HPV16和 HPV18中和抗体滴度 (GMT) 的变化趋势，并揭示了疫苗接种过程中的免疫反应模式。具体而言，图中呈现了从接种前 (S1-D0) 到第一剂后 (S1-D14和S1-D28)，以及第二剂后 (S2-D0、S2-D14和S2-D28)不同阶段抗体水平的变化趋势，意味着抗体滴度在接种第一剂后初步上升，随后逐渐下降的现象，以及第二剂后抗体的快速显著上升，反映出完成两剂接种的重要性。
在接种第二剂后28 天(S2-D28)，针对HPV16和HPV18的抗体滴度达到峰值，所有受试者的抗体转换率达到100%。“抗体滴度随时间的动态变化”的过程也清楚地证明，9-14岁人群对疫苗的免疫反应强烈且迅速，支持了在这一年龄段优先接种HPV疫苗的策略。
如果加上价格等考量因素，国产HPV疫苗几乎是全面碾压进口疫苗。2024年4月，馨可宁以86元/支的单价中标广东省2023年入学适龄女生HPV疫苗第二针采购项目，且对适龄女性免费。而九价HPV疫苗依然居高不下，单价达1331元/支。
“由于Cecolin疫苗相比进口疫苗成本更低，且显示出强大的免疫原性，对于发展中国家女性大规模接种以预防宫颈癌具有重要意义。”文章作者在结论中总结道。
免费疫苗效果更佳
研究国产疫苗的有效性和近年来我国的HPV疫苗免费政策息息相关。
自2021年以来，我国多个地方政府通过财政购买服务、定额补助等方式，为本地区13-14岁的适龄女孩提供免费接种HPV疫苗服务，政府提供的免费疫苗主要为国产二价疫苗。截止到目前，这一政策已经覆盖了全国约40%的适龄女孩，保护了众多女性健康。广东省也不例外，自2022年9月起，对于拥有广东省学籍、新进初中一年级未接种过HPV疫苗的14周岁以下女生，按照知情、自愿和免费原则，提供HPV疫苗免费接种，疫苗及相关接种费用由财政承担，不向受种者收取任何费用。2023年广东省已经完成免费HPV疫苗首针接种63万余人，初一女生及家长宫颈癌防控知识知晓率均达92%以上。
在政策普及之初，曾有不少人担心和议论，国产疫苗是否有效，二价疫苗是否不如四价和九价。中山大学研究正是契合了当下民众的心理。
据了解，被多地政府纳入免费接种的馨可宁疫苗为厦门大学夏宁邵教授团队与万泰生物基于独有的大肠杆菌原核表达类病毒颗粒疫苗工程技术体系联合研发而成，2019年在国内获批上市，2021年通过世界卫生组织PQ认证，迄今已在摩洛哥、泰国等海外七国获批上市。
中山大学的这项研究结果，还与2024年4月的另外一项国际研究不谋而合。
在2023年第35届国际乳头瘤病毒大会（IPVC，华盛顿）上，国际非营利组织PATH科学家报告了其在海外9-14岁女性中开展的头对头研究结果，数据表明国产二价针对HPV16/18型的抗体表现均优效于进口四价；0-6月两剂程序中，国产二价针对HPV16型抗体表现与进口四价等效，HPV18型则也优效于进口四价。
接种时机最重要
2020年，世界卫生组织发布《加速消除宫颈癌全球战略》宣告，全球194个国家将携手在2030年实现这些目标：90%的女孩在15岁前完成HPV疫苗接种；70%的妇女在35岁和45岁之前接受高效检测方法筛查；90%确诊宫颈疾病的妇女得到治疗。
2023年，中国积极响应WHO号召，国家十部委联合印发《加速消除宫颈癌行动计划（2023-2030年）》，积极探索建立HPV疫苗接种，宫颈癌筛查、诊治和救助相衔接的宫颈癌三级综合防治模式。
当下我国HPV疫苗接种普遍存在接种率不高，筛查普及度不足，诊疗不及时、不规范等情况，使得宫颈癌防治形势仍十分严峻。
尽管我国2019年起已有国产HPV疫苗上市，但不少适龄女性始终在观望和等待。据南方周末2022年发布的《宫颈癌预防及HPV疫苗认知调研结果》（以下简称“《调研》”）显示，听说过HPV疫苗的高达96%，但仅有30%真正接种了疫苗。高知晓率和低接种率之间的悬殊差异，反映了人们的认知盲区，误以为“价越高越好，要等到高价苗才会接种”。
高价HPV疫苗的稀缺也给一些犯罪团伙提供了可乘之机。近日，兰州市公安局城关分局五泉派出所成功侦破一起以生理盐水假冒“四价”“九价”HPV疫苗为手段的诈骗案件，受害群众高达百余人，涉案金额超过60万元。这一案件利用的正是“一定要打高价苗”的盲目心理。
事实上，科学界早已达成共识：预防宫颈癌，最重要的是接种时机，而非价数。因为HPV在成年女性中普遍感染，没有疫苗可以治疗女性携带的HPV感染或相关疾病，HPV疫苗在HPV病毒阴性的个体中最有效。
在全球，普遍认可的最佳接种年龄是在青春期（首次性生活开始之前）。美国全国健康与营养调查的数据显示，年龄段位于14-19岁的女孩HPV感染率已高于20％，而20-24岁年龄段的感染率已达到高峰，这与HPV的性接触传播密切相关。
在多数国家的妇女中，宫颈浸润癌发病率在20岁以前很低，20-29岁开始增长。我国妇女宫颈癌发病率在25岁以下处于较低水平，在25-40岁呈持续大幅度上升。按照从感染到发病时间为10-15年算，最适合接种的人群依然是青少年。
中山大学的上述研究也证明了这点，馨可宁的两剂接种方案在9-14岁人群中的免疫反应不劣于18-26岁女性接种三剂疫苗的免疫原性。这表明年轻群体可能对疫苗的免疫反应更强。而在所有对比的疫苗中，成年人的免疫反应整体上没有儿童群体显著。这和WHO及中国免疫策略的建议相符，应该将HPV疫苗优先推广给9-14 岁未曾接触HPV的女孩，因为这个年龄段的免疫反应更强，且尚未有病毒暴露史，更易获得最佳保护效果。
此外，专家们也反复提醒，由于HPV疫苗仅为预防性疫苗，没有治疗作用，而还有少量严重的宫颈癌和HPV感染没有相关性，因此接不接种疫苗都依然要定期进行宫颈癌筛查。
南方周末特约撰稿 袁端端
责编 朱力远
来源：南方周末