摘要：IL-1β是一种典型的促炎细胞因子，对宿主的感染和损伤的防御反应至关重要。在正常生理条件下，IL-1β基本不表达，但在病理条件下（如类风湿关节炎、痛风急性发作、动脉粥样硬化和阿尔茨海默病等），IL-1β表达量增加。

IL-1β是一种典型的促炎细胞因子，对宿主的感染和损伤的防御反应至关重要。在正常生理条件下，IL-1β基本不表达，但在病理条件下（如类风湿关节炎、痛风急性发作、动脉粥样硬化和阿尔茨海默病等），IL-1β表达量增加。

有证据表明，IL-1β在许多实体肿瘤中表达上调，包括黑色素瘤、结肠癌、肺癌、乳腺癌和头颈癌，使其成为癌症治疗中的一种优秀的肿瘤生物标志物和免疫调节剂。

解析IL-1β与药物的复合物结构对于开发相关靶点药物具有重要意义。青云瑞晶参考PDB: 2NVH文献中的方法，针对IL-1β完成了117-269区域蛋白的表达、纯化和结晶，建立了高表达量、高纯度的表达纯化方案；对IL-1β（apo）晶体的多轮优化，得到了最佳的结晶条件，针对该靶点累积了丰富的数据。同时储备了IL-1β参与的上下游相关靶点蛋白的表达、纯化和结晶经验，满足企业药物研发需求。（uniprot: P01584）

蛋白表达和结构解析结果详见文末！

01. IL-1β 功能

白细胞介素1β（IL-1β）是一类非常重要的细胞因子家族，其已知成员达38个，IL-1是该家族中最为常见、且作用最强的炎症因子之一。其中IL-1β是IL-1的主要分泌形式，在炎症和自身免疫性疾病的发生和发展过程中发挥着重要的作用。细胞内IL-1β通常以无活性的前体形式存在，当炎症反应发生时，IL-1β需经过IL-1β 转化酶Caspase-1的剪切活化，然后分泌到细胞外。

在正常生理条件下，IL-1β基本不表达，但在病理条件下（如类风湿关节炎、痛风急性发作、动脉粥样硬化和阿尔茨海默病等），IL-1β表达量增加。IL-1β可由多种细胞合成与 分泌，如单核-巨噬细胞、成纤维细胞、B淋巴细胞、 自然杀伤细胞及平滑肌细胞等，其中以单核-巨噬细胞为主。

02. IL-1β 来源

IL-1β可以通过自分泌、旁分泌以及内分泌等多种方式发挥效应，所以IL-1β可作用于产生其本身的细胞或临近细胞在局部发挥作用，也可通过内分泌的方式作用于远处的靶细胞介导全身反应。IL-1β是一种无生物活性的前体肽。当有激活模式识别受体（PRR）的促炎信号时，或者当IL-1α和IL-1β与IL-1受体（IL-1R）结合形成正反馈回路时，IL-1β前体（pro-IL-1β）和NLRP3被转录，翻译和合成。然后，NLRP3被巨噬细胞，ox-LDL或钾外排吞噬的胆固醇晶体激活。激活的NLRP3然后募集衔接蛋白ASC，以连接NLRP3和前半胱天冬酶-1，促进后者水解成活性半胱天冬酶-1。最后，通过半胱天冬酶-1将pro-IL-1β水解成成熟且具有活性的IL-1β（分子量约为17 KDa）。

由于IL-1β的功能广泛，其生物学活性受到严格调控。IL-1β信号受诱骗受体IL1-RII和受体拮抗剂IL1RA的负调控。有三个主要水平的控制来限制IL-1β的潜在促炎活性：

03. IL-1β 的信号通路

IL-1β的信号转导主要通过IL-1β受体相关激酶途径（IPAK途径）介导。首先IL-1β与IL-1R结合后，IL-1β，IL-1R I型（IL-1R1）和IL-1R辅助蛋白（IL-1Racp）形成异源三聚体；蛋白激酶4（IPAK4）和骨髓分化因子-88（MyD88）被活化，同时IL-1R活化蛋白激酶4自身磷酸化，IPAK1和IPAK2磷酸化，接着招募寡聚化肿瘤坏死因子受体相关因子（TRAF6），活化的TRAF6使有丝分裂原结合蛋白激酶MAPKKK家族活化；然后核内转录因子诱导激酶（NIK）被激活，被解除抑制的核转录因子（NF-κB）转入细胞核，调节相关基因的表达。

IL-1β信号通路被激活后，也会影响其他信号通路，如NF-κB、MAPKs、激活蛋白-1（AP-1)、JNK，p38 MAPK等，并进一步诱导相关基因表达，如IL-6，IL-8，MCP-1，COX-2，IL-1α，IL-1β等。

Frontiers in Immunology DOI: (10.3389/fimmu.2020.589654)

04. IL-1β的临床应用

▶ IL-1β与椎间盘退变

腰痛（LBP）是一种高度普遍的慢性疾病，治疗昂贵但无法彻底治愈。在LBP的许多可能原因中，IDD是最常见的，而IL-1β加剧的炎症过程被认为是IDD期间的关键事件。研究数据表明，慢性腰痛腰椎间盘突出患者的IL-1β水平显著上调，调节产生椎间盘趋化因子，并诱导IL-6, IL-8和IL-17的产生。

▶ IL-1β与动脉粥样硬化（AS）

IL-1β在动脉粥样硬化的所有阶段均发挥作用。在病发初始阶段时，促进血管中炎症细胞的积累及其侵入血管的局部内膜；在疾病急性期，会增加急性期的反应物，形成动脉粥样硬化性血栓。

▶ IL-1β与阿尔茨海默病（AD）

小胶质细胞与AD患者死后组织和AD动物模型中的淀粉样蛋白β（Aβ）斑块紧密相关；可溶性Aβ肽的识别和吞噬作用可以在体外和体内触发小胶质细胞活化，并导致随后释放促炎细胞因子和趋化因子，包括IL-1β。研究报道，在AD和AD小鼠模型患者的脑脊液和脑组织中检测到IL-1β水平升高。

▶ IL-1β与肿瘤

IL-1β参与肿瘤的发生发展，IL-1β的过度表达可能导致肿瘤的发生，促进肿瘤的侵袭。有证据表明，IL-1β在许多实体肿瘤中表达上调，包括黑色素瘤、结肠癌、肺癌、乳腺癌和头颈癌，使其成为癌症治疗中的一种优秀的肿瘤生物标志物和免疫调节剂。人们已广泛证实，IL-1β在卵巢癌、肺癌和胃肠道癌的生成中上调，一般而言，这些癌症与不良预后有关。研究表明，IL-1β+3954的关键多态性是胃肠道癌症患者发生恶病质的危险因素。

图2. IL-1β药物研发进度

图3. 基于结合配体的IL-1β-IL-1RI和IL-1Ra-IL-1RI在IL-1β-IL-1RII-IL-1RAcP

nature immunology DOI:（10.1038/ni.1925）

▶ 蛋白纯化结果（周期：现货或者1周）

▶ 结晶和结构解析（周期：1-2周）

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来源：青云瑞晶