摘要：AlphaFold的出现为蛋白质结构预测带来了革命性进展，极大提升了蛋白质结构建模的速度和准确性。在小分子药物研发领域，蛋白质结构信息至关重要，因为小分子药物通常通过与靶标蛋白的特定位点结合来发挥作用。然而，蛋白质结构数据的获取传统上依赖于耗时费力的实验方法（

AlphaFold的出现为蛋白质结构预测带来了革命性进展，极大提升了蛋白质结构建模的速度和准确性。在小分子药物研发领域，蛋白质结构信息至关重要，因为小分子药物通常通过与靶标蛋白的特定位点结合来发挥作用。然而，蛋白质结构数据的获取传统上依赖于耗时费力的实验方法（如X射线晶体学和冷冻电镜）。AlphaFold为解决这一问题提供了新的解决方案，使得研究人员能够快速预测大量靶点的结构信息，从而加速多靶点药物开发。

在本文中，研究团队提出了一种多靶点生成模型PCMol，借助AlphaFold生成的蛋白质嵌入数据，为药物设计提供了强有力的支持。PCMol模型通过整合AlphaFold的蛋白质嵌入信息，与多靶点生成模型进行交互，以生成特定靶点的小分子药物。

图1: AlphaFold蛋白质嵌入的U-MAP图，用于训练和测试PCMol模型的靶标

AlphaFold模型是近年来蛋白质结构预测领域的一项重要进展。基于深度学习的AlphaFold模型通过分析大量蛋白质序列及其对应的三维结构，能够快速生成复杂蛋白质的高质量结构信息。AlphaFold不仅提升了蛋白质结构预测的效率，还打开了蛋白质嵌入信息在药物设计中的应用前景。

3.1 蛋白质嵌入信息的生成

在PCMol模型中，蛋白质靶点的信息来自AlphaFold生成的嵌入表示。该嵌入表示捕获了蛋白质序列的空间结构信息，为后续的分子生成提供了结构性数据支持。PCMol模型将这种嵌入表示与生成式变换器模型相结合，使得模型能够在特定靶点上生成高度活性的小分子候选化合物。

3.2 多靶点生成式模型

PCMol采用生成式变换器模型，将AlphaFold的蛋白质嵌入信息作为输入条件，用于生成特定靶点的小分子药物。模型的核心在于将蛋白质的结构性数据转化为分子生成的条件，使其能够识别并适应不同靶点的特征，进而生成高效结合的小分子药物。这一设计能够显著提高生成分子的多样性与特异性，尤其适用于活性数据较为稀缺的靶标。

本文团队以一组目标靶点（包括一些G蛋白偶联受体）为例，展示了PCMol的实际应用效果。在这些靶点中，研究人员利用PCMol生成了一系列小分子候选药物，并通过虚拟筛选和分子对接对生成分子进行了评估。结果表明，PCMol生成的分子在结合活性和选择性方面表现出色，与现有方法相比具有更高的预测准确性和化学空间覆盖率。

PCMol模型在数据处理上采用了SMILES字符串的增强策略，使得稀缺的高活性分子数据能够被放大，优化了模型在低数据条件下的表现。同时，通过数据增强，PCMol模型实现了对蛋白质嵌入信息的更好适配，从而在处理数据不平衡问题时取得了良好的效果。

PCMol模型的提出为多靶点小分子药物设计提供了一种创新方法。然而，如何进一步优化蛋白质嵌入信息的利用，尤其是针对未知靶标生成具有活性的分子，仍是未来需要解决的问题。此外，将PCMol与实验验证数据相结合，实现虚拟与实验筛选的互补，也将是该领域的一项重要进展。

PCMol的出现展示了AlphaFold的蛋白质嵌入在药物研发中的广泛应用前景。未来，随着数据集的不断扩展和算法的改进，多靶点药物生成模型有望在更广泛的靶标范围内发挥作用，加速药物发现和开发过程。

Reference：

Bernatavicius A, Šícho M, Janssen A, Hassen AK, Preuss M, van Westen G. AlphaFold meets de novo drug design: leveraging structural protein information in multi-target molecular generative models. ChemRxiv. 2024;

来源：老尹说科学