摘要：哺乳动物大脑的发育是一个高度精密的动态调控过程，涉及神经祖细胞模式生成、神经发生、突触形成、环路构建以及胶质细胞分化等关键环节。近年来，单细胞基因组学技术的进步使我们能够深入解析发育中新皮层的物种特异性分子架构和细胞多样性。下丘脑位于皮层下，由众多的核团和各种

哺乳动物大脑的发育是一个高度精密的动态调控过程，涉及神经祖细胞模式生成、神经发生、突触形成、环路构建以及胶质细胞分化等关键环节。近年来，单细胞基因组学技术的进步使我们能够深入解析发育中新皮层的物种特异性分子架构和细胞多样性。下丘脑位于皮层下，由众多的核团和各种肽能神经元组成，调控着饮食、睡眠、昼夜节律、体温平衡、能量代谢、体液平衡、激素释放、自主神经、性行为、情绪和社会行为等功能，是理想的研究神经元多样性的模型。下丘脑神经元多样性的有序产生，是平稳有序行使这些功能的基础，一旦发育异常，会导致一些列涉及生老病死全过程中的异常。然而，关于人类下丘脑神经元多样性产生的发育编程及演化机制仍较为有限。

2025年4月8日，中国科学院遗传与发育生物学研究所吴青峰研究组在Developmental Cell发表了题为“Transcriptional conservation and evolutionary divergence of cell types across mammalian hypothalamus development”的研究论文。该研究从下丘脑模式生成，神经谱系发生、神经元演化特征等角度，系统性探讨了小鼠、猕猴和人类下丘脑的发育编程和演化方式。

为了探究哺乳动物下丘脑的发育编程机理和跨物种演化规律，研究团队收集了人类胚胎5-24孕周共9个时间点的下丘脑样本，猕猴胚胎3个关键发育期的下丘脑组织，并整合了小鼠13个发育时间点的下丘脑数据，构建了总数超过35万细胞量的跨物种下丘脑发育图谱，并构建了全球首个下丘脑发育综合数据库（访问地址： https://hypoatlas.org/ ）

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保守的模式生成机制

在胚胎发育早期，中枢神经系统通过外源信号分子的浓度梯度与内源转录调控网络的协同作用，精密调控模式生成（neural patterning）。研究团队运用单细胞与空间转录组学技术，定义了9个下丘脑祖细胞区（progenitor domains）。通过基因表达梯度分析发现，FOX转录因子家族成员沿前后轴呈现有序的时空分布：前端高表达FOXG1逐渐过渡至后端主导的FOXA1，中间依次由FOXD1、FOXD2和FOXB1构成梯度分区。进一步，研究团队发现Shh、Wnt、Fgf、Bmp及Rspo在内的形态发生素在下丘脑祖细胞区中形成独特的极性表达谱，并提出"三级组织者"理论模型——这种进化上高度保守的区域性调控枢纽通过协同整合多重信号通路，塑造下丘脑的空间架构。

下丘脑的多谱系发生

在大脑皮层中，神经元如同遵循统一遗传密码的"大家族"，而下丘脑神经元更像是由多个"独立部落"组成的复杂生态系统。研究团队通过构建谱系追踪算法，首次绘制出下丘脑神经元发育的"分子家谱"：多个进化保守的祖细胞区如同平行运行的"生物打印机"，各自生成独特的神经元亚型，这些祖细胞区不仅独立分化，还通过交叉信号构成动态协作网络。团队鉴定出一系列关键谱系转录因子作为"发育开关"，它们在灵长类与啮齿类动物中高度保守，通过时序特异性激活推动下丘脑神经网络的构建。

吴青峰团队此前提出的"级联放大论"将神经元多样性比作逐步放大的信号通路，而本研究揭示的"多谱系起源"则为这一过程注入了新的维度——这些独立祖细胞区如同并行运行的"量子引擎"，在发育时空中既保持独立性又形成协同效应。这种"分布式计算"式的发育模式，不仅解释了下丘脑如何在有限的胚胎期内生成数百种神经元亚型，更为理解大脑如何在进化压力下维持结构稳定性与功能复杂性的精妙平衡提供了全新视角。

人类下丘脑神经元的进化特征

在进化过程中，下丘脑的模式生成和神经谱系分化机制保留了高度保守的“核心蓝图”，但研究团队揭示了同源神经元在四个关键维度上的显著物种特异性：细胞丰度、分子表达谱、空间分布模式以及神经化学特性。人类胚胎下丘脑中富集ONECUT1?LHX1?神经元亚群；同时，人类神经元展现出更复杂的分子通讯网络特征，表现为受体、配体及离子通道表达的显著扩展。在空间分布上，人类的GnRH和GHRH神经元呈现更广泛的分布。通过对多巴胺能神经元的跨物种分析，研究发现人类可能发生了神经递质耦合的潜在转变——从经典的多巴胺-谷氨酸共释放模式，向多巴胺-γ-氨基丁酸的协同释放模式转变，同时伴随神经肽与递质表达的重新组合。这些发现不仅揭示了人类下丘脑神经元在演化中的独特策略，还为理解其功能上的自适应性和疾病中的易感性提供了理论依据。这种从“通用蓝图”到“物种特异性”的转变，为未来跨物种研究提供了重要的参考框架。

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综上所述，这项研究揭示了哺乳动物下丘脑在模式生成机制和神经元谱系等方面的进化保守性；同时，发现了人类下丘脑神经元在四个方面的进化特征，为理解下丘脑发育、功能、疾病以及演化，奠定了重要的理论基础。

中国科学院遗传发育所吴青峰研究员、华大生命科学研究院刘龙奇研究员为该论文的共同通讯作者。中国科学院遗传发育所博士生陈振华、张宇虹、孙雪莲；北京华大研究院潘涛涛，高美茜；重庆医科大学附属第三医院王奔为共同第一作者。同时，该课题获得了复旦大学诸颖青年研究员，神经所徐圣进、周毅研究员，荷兰阿姆斯特丹大学易春霞教授，中国科学院遗传发育所许执恒研究员，华大生命科学研究院刘石平、邓子卿研究员等的大力支持！该研究在开展过程中得到了国家自然科学基金委重点项目、杰青项目和科技部重点研发计划的支持。

来源：新浪财经