【Molecular Cancer】中山大学团队发现：新型疗法显著抑制肝细胞癌生长

摘要：4月14日，中山大学研究团队在期刊《Molecular Cancer》上发表了研究论文，题为“BIRC2 blockade facilitates immunotherapy of hepatocellular carcinoma”，本研究中，研究人员发现BI

【导读】免疫疗法在肝细胞癌（HCC）中的疗效有限，然而其分子机制仍不清楚。

4月14日，中山大学研究团队在期刊《Molecular Cancer》上发表了研究论文，题为“BIRC2 blockade facilitates immunotherapy of hepatocellular carcinoma”，本研究中，研究人员发现BIRC2 在肝细胞癌（HCC）患者中的高表达与不良预后及对免疫治疗的耐药性相关。从机制上讲，BIRC2 与NIK相互作用并促进其泛素依赖性降解，导致非经典 NFκB 信号通路失活。这导致MHC-I表达降低，从而保护 HCC 细胞免受 T 细胞介导的细胞毒性作用。使用 shRNA 沉默 BIRC2 或用小分子抑制 BIRC2 可提高 HCC 细胞对免疫杀伤的敏感性。同时，BIRC2 阻断在体外和体内均改善了 T 细胞的功能。靶向 BIRC2 显著抑制肿瘤生长，并增强抗程序性死亡蛋白 1（PD-1）治疗的疗效。

https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-025-02319-5#Sec4

背景知识

肝细胞癌（HCC）约占所有原发性肝肿瘤的 90%，是全球癌症相关死亡的重要原因。在过去十年中，多激酶抑制剂一直是治疗 HCC 的首要选择。然而，药物耐药性和持续毒性的问题一直存在。与此同时，超过十种其他药物在各种 3 期临床试验中均未能达到临床终点。

免疫检查点阻断（ICB）疗法，主要包括抗 PD-1、抗程序性死亡配体 1（PD-L1）和抗细胞毒性 T 淋巴细胞抗原 4（CTLA-4）疗法，在免疫治疗方面取得了显著成功，为多种恶性肿瘤的治愈性治疗奠定了基础。在 1/2 期临床试验中，PD-1/PD-L1 阻断疗法作为二线治疗手段在肝细胞癌（HCC）中也显示出令人鼓舞的治疗潜力。然而，在 3 期研究中，无论是作为一线还是二线治疗，单药抗 PD-1 抗体在延长生存期方面效果不佳，客观缓解率约为 15%。在探索联合疗法的过程中，IMbrave150 研究（抗 PD-L1 联合抗 VEGF 疗法）成为首个在一线治疗中显示与传统多激酶抑制剂索拉非尼相比能显著延长系统治疗初治不可切除 HCC 患者总生存期（OS）的随机 3 期临床试验。同样，抗 PD-1 联合抗 VEGF 疗法在一线治疗中也表现出良好的肿瘤缓解效果。此外，HIMALAYA 研究证实了双免疫疗法在肝细胞癌（HCC）患者中的生存获益。然而，上述联合疗法的总体缓解率仍然有限，高达 70% 的患者出现耐药性。有必要揭示免疫治疗耐药的潜在机制，并通过其他联合策略提高治疗效果。

BIRC2 阻断可抑制原位肝细胞癌模型中的肿瘤生长

BIRC2 已知在包括 T 细胞在内的多种细胞类型中表达。最初，BIRC2 拮抗剂用于癌症治疗，旨在通过解除对半胱天冬酶的抑制来诱导细胞凋亡。因此，理想的药物应对 T 细胞产生最小的不良影响。在几个候选药物中，研究人员选择了 LCL161，一种单价 BIRC2 抑制剂，用于后续实验。与 shRNA 敲低结果一致，LCL161 显著增强了 PLC 细胞中 IFNγ 诱导的细胞凋亡以及 HLA-ABC 和 PD-L1 的表达。

接下来，研究人员评估了 LCL161 在不同原位肝细胞癌模型中的治疗效果。在二乙基亚硝胺/四氯化碳模型中，LCL161 分别从第 22 周或第 24 周开始给药，分别代表早期或晚期肿瘤。LCL161 治疗显著减少了早期和晚期肿瘤的数量和大小。苏木精 - 伊红染色表明 LCL161 促进了淋巴细胞向肿瘤微环境的浸润。免疫组化染色证实 LCL161 显著增加了 CD8+ 和 CD4+ T 细胞的数量。此外，LCL161 还降低了体内肿瘤组织中 BIRC2 蛋白的水平。同样，在 c-Myc 模型中，LCL161 显著延缓了肿瘤的发展，并增加了淋巴细胞的浸润。

此外，研究还表明在单药治疗组中，抗肿瘤细胞因子 IFNγ 和 TNFα 的产生增强，尽管这种效应的强度不及联合治疗。同时，治疗小鼠血清中的 IFNγ 和 TNFα 水平也有所升高。LCL161 和抗 PD-1 抗体单独使用均可诱导肿瘤细胞凋亡，而联合治疗则表现出抗肿瘤效果的协同增强。另外，在 DEN/CCl4 模型中，联合治疗也显示出良好的治疗效果。