深大教授顶刊发文，取得癌症防治基础研究突破性进展

摘要：4月16日，深圳大学医学部基础医学院及卡尔森国际肿瘤中心朱卫国教授团队在《自然》杂志在线发表了题为 “Histone H1 deamidation facilitates chromatin relaxation for DNA repair” 的研究论文，揭

4月16日，深圳大学医学部基础医学院及卡尔森国际肿瘤中心朱卫国教授团队在《自然》杂志在线发表了题为 “Histone H1 deamidation facilitates chromatin relaxation for DNA repair” 的研究论文，揭示了连接组蛋白H1脱酰胺化修饰（deamidation）促进染色质开放和DNA损伤修复的机制，为肿瘤放化疗的精准靶标设计夯实了理论基础，在肿瘤防治基础研究领域取得突破性进展。朱卫国向记者透露，未来该研究成果将进一步与临床结合。

深圳大学讲席教授、卡尔森肿瘤中心主任朱卫国为本文的通讯作者，深圳大学助理教授田媛、生物学专业2022级在读博士研究生冯婷婷和助理教授张俊为本文的共同第一作者。合作者中除深大师生以外，同济大学上海第一妇婴医院汤明、复旦大学肿瘤医院刘超华、皖南医学院束雨新及北京大学医学部医学遗传系的张羽等也参与了该项研究。

癌症现已成为世界范围内死亡的主要原因之一，目前癌症的主要疗法包括手术、放疗、靶向药物和其他疗法，但是患者的五年生存率依然不高。癌症治疗的主要瓶颈在于靶向药物的耐药和放疗的抵抗。放疗或某些化疗药物的作用原理都是引起肿瘤细胞DNA双链断裂，从而引起肿瘤细胞死亡；但如果某些肿瘤细胞快速地修复了损伤，肿瘤细胞就可以继续存活，这就会导致肿瘤放疗耐受。放疗耐受是目前肿瘤治疗需要解决的重要瓶颈。因此，如何寻找关键的DNA损伤修复通路和因子，是研究者面临的关键科学问题。目前国内外学者主要关注于DNA损伤后如何修复的机制，但对于早期DNA损伤修复早期如何响应并启动修复却了解很少。DNA损伤修复早期最重要的事件是富含DNA的染色质松散以暴露断裂的DNA与修复因子接触以便进行修复。所以揭示在DNA损伤情况下染色质松散的调控机制有重要的科学意义。

在深圳大学“2035追求卓越研究计划”和医学部“有组织科研行动计划”的大力支持下，朱卫国教授团队二十年来专注于肿瘤表观遗传调控、组蛋白质修饰调控 DNA 损伤应答的研究工作，取得了一系列瞩目的研究成果。近年来团队聚焦于DNA损伤早期的关键事件，经过努力，于4月16日在Nature杂志在线发表研究论文，揭示了连接组蛋白H1脱酰胺化修饰促进染色质开放和DNA损伤修复的机制。

该项研究发现，连接组蛋白H1在DNA双链断裂发生后，其76和77位点的天冬酰胺残基（Asn76与Asn77）发生由CTPS1(胞嘧啶三磷酸合成酶)催化的特异性脱酰胺化，并进而促进邻近75位的赖氨酸残基（Lys75）发生乙酰化。该研究还发现组蛋白乙酰转移酶p300对脱酰胺化后的H1具有显著的底物偏好性，表明脱酰胺修饰促进了后续的乙酰化修饰事件。由于H1的75位赖氨酸是位于连接组蛋白H1的球形结构域内,也是与DNA结合的主要功能域,所以该位点的乙酰化导致了连接组蛋白H1与DNA结合力的减弱,从而引起核小体及染色质的松散并有益于招募DNA损伤修复的关键蛋白到DNA损伤位点修复断裂的DNA。这项研究提示连接组蛋白H1特异位点75位赖氨酸，76和77位的天冬酰胺可能形成一个特异的“开关”控制着染色质的松紧度。该项发现为理解染色质在细胞应激下如何动态变化提供了翔实的数据，也为肿瘤放化疗的精准靶标设计夯实了理论基础。