摘要：代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）在肥胖患者中普遍存在，且其流行程度随体重指数（BMI）增加而呈指数增长[1]。同时，超重/肥胖也是MAFLD等代谢性疾病的重要风险因素，与内脏脂肪堆积、脂肪组织功能异常、胰岛素抵抗及全身炎症紧密相关，这些病理过程会进一步加剧肝脏
编者按：代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）在肥胖患者中普遍存在，且其流行程度随体重指数（BMI）增加而呈指数增长[1]。同时，超重/肥胖也是MAFLD等代谢性疾病的重要风险因素，与内脏脂肪堆积、脂肪组织功能异常、胰岛素抵抗及全身炎症紧密相关，这些病理过程会进一步加剧肝脏炎症与纤维化进程[2]。对于肥胖合并MAFLD的“恶性循环”，应如何破解？本期大咖谈，我们邀请了常州市第一人民医院王龙教授，从肥胖与MAFLD的病理生理关联角度切入，介绍减重后的复胖机制及多维管理策略，并分析新型干预策略如胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）司美格鲁肽在MAFLD治疗中的潜在作用。
王龙 教授
常州市第一人民医院
常州市第一人民医院内分泌代谢科主任医师、医学博士、科室副主任（主持工作）。
2012年南京医科大学博士毕业，长期从事肥胖、胰岛素抵抗、糖尿病、甲状腺疾病、垂体疾病等内分泌代谢疾病的临床、教学、科研工作；2018~2019年在北京协和医院内分泌科进修1年。
主要研究方向为肥胖引起胰岛素抵抗的分子机制研究，先后发表SCI论文5篇，获得国家自然科学基金青年基金1项。
现任江苏省医师学会内分泌分会青年委员，江苏省中西医结合学会内分泌委员会糖尿病足学组副组长，江苏省医学会内分泌学分会垂体肾上腺学组副组长，骨松学会青年委员。
《国际糖尿病》
肥胖对MAFLD有何影响？从研究证据来看，减重如何改善肝脏指标？
王龙教授
肥胖不仅影响外在形象，更对健康构成严重威胁，尤其在肝脏健康方面。肥胖与肝病之间存在着密切的联系，是多种肝病的重要诱因，尤其是MAFLD。从机制上来说：
当身体过于肥胖，脂肪摄入过多而消耗不足，在肝细胞内堆积过多，就会形成脂肪肝。
肥胖患者常伴有胰岛素抵抗，身体对胰岛素的敏感性降低，使得血糖和脂肪代谢受到影响，脂肪在肝脏和其他组织中沉积增多，从而加剧脂肪肝的发生和发展。
此外，肥胖还会引发慢性炎症和氧化应激反应，进一步损害肝脏健康。
常常被忽视的脂肪肝正成为我国居民健康的重要隐患，中国患脂肪肝人数已超过2亿，中年男性是脂肪肝的主要高危人群之一[3]。随着年龄增长、饮食习惯和生活方式的变化，当肝脏在无声中持续积累脂肪，一场关乎代谢与共病的危机正悄然蔓延，肥胖、脂肪肝、高尿酸、高血脂、糖尿病、高血压等均会随之而来。
研究表明，1年内减重≥5%的MAFLD患者肝脏脂肪变性和炎症减轻，减重≥10%者也出现纤维化消退迹象[4]。减重后肝脏脂肪减少，胰岛素抵抗和炎症改善，脂肪肝及早期纤维化明显改善。比较出名的“暴走妈妈”就是个很好的例子，经过7个多月的暴走和清淡饮食，其体重从66 kg降至60 kg，脂肪肝也消失[5]。因此，无论循证医学证据，还是真实生活实例，都表明减重对于改善肝脏指标起到立竿见影的效果。
《国际糖尿病》
多学科协作中应如何优化肥胖合并MAFLD患者的体重管理策略？
王龙教授
体重管理是一个浩大的系统工程，没有捷径可走，需整合内分泌科、肝病科、营养科、康复科、心理科等科室，制定相应的干预方案。
首先，心理和认知干预最重要，属于顶层设计，旨在让人们了解肥胖的基本知识，知晓自己哪些生活习惯不健康、是否存在认知不到位。认知宣教之后便是执行，涵盖以下层面：
生活方式干预：严格控制总热量，最主要是食用油的控制。每周运动150分钟，若无法做到，也可进行能够达到出汗标准的中等强度运动75分钟。
药物治疗：包括减重、降脂、降压、抗炎等。在减重方面，鉴于改变生活方式通常难以使患者1年减重≥5%，BMI≥28 kg/m2的非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者可用药物减重，还应避免使用可能增加体重的药物[6]。
手术治疗：对于符合减重代谢手术标准的重度肥胖患者，在多学科讨论前提下，可考虑手术治疗。
定期随访：长期随访中需密切关注患者的生活方式，定期监测血糖、血压、血脂、血液生化分析指标及脂肪肝和纤维化程度，及时评估并处理各种合并症和并发症[6]。
《国际糖尿病》
许多患者减重后出现复胖，这种现象背后的机制是什么？有哪些危害？如何针对性干预？
王龙教授
严谨地讲，没有“复胖”和“反弹”的说法，就像没有一瓶水能保证我们终生不渴一样。从进化角度，人类为了生存，无论采取何种干预手段，体重都不可能持续减下去。体重减轻伴随着机体代谢适应性的改变，增加食欲，减少饱腹感，降低代谢率，从而抵抗持续的体重减轻[7]。若无这一保护机制，人类早就灭亡了。所以，体重减轻后进入平台期是必然的。最新研究发现，成功减重后，人体脂肪细胞仍携带肥胖“记忆”——表观遗传致胖记忆，这是因为肥胖的经历导致了表观基因组变化，从而影响脂肪细胞的一系列基因表达，且这种变化在体重降至健康水平后仍长期存在[8]。所以，减重成功后的长期管理更为重要，核心在于能否长期坚持终身获益的生活方式改变。
复胖和反弹危害极大。减重过程中除了减少脂肪，还会减少肌肉，但复胖主要增加的是脂肪，反复多次会导致肌肉越来越少、脂肪越来越多。正如血糖或血压波动对人体影响非常大，体重波动亦如此。体重反弹除了会带来肥胖相关合并症的恶化，还会大大损伤患者的减重信心。
由于减重是与体内节俭基因对抗，目前尚无很好的办法预防和阻止平台期或复胖的出现。在患者采取措施减重之前，需明确告知后期进入平台期是必然的，使其提前有个心理预期，不至于失去减重信心。干预需结合长期行为管理和可能辅助药物，以维持能量平衡和激素稳态。无论是强化治疗期，还是治疗维持期，生活方式干预都是长期体重管理的基石，包括饮食管理、运动干预、习惯养成和社会心理支持等[7]。然而，传统行为干预依赖患者自律性，长期依从性差，且难以逆转代谢适应。现有减重药物如部分GLP-1RA靶向调节食欲或能量消耗相关通路，协同改善代谢异常如胰岛素抵抗、肝脏脂肪变性，能够长期安全使用，若价格和获得性更加友好将会得到更广泛使用。
《国际糖尿病》
司美格鲁肽等GLP-1RA在改善肥胖患者MAFLD方面有哪些最新证据？临床应用需注意什么？
王龙教授
长期以来，MAFLD缺乏有效治疗药物，目前GLP-1RA展现出治疗潜力，其能够从影响整体代谢、神经调节及直接影响肝脏多个维度改善MASLD（图1）[9]。而且，2024中国指南[4]指出，GLP-1RA可以减轻NAFLD患者体质量和胰岛素抵抗、降低心血管疾病风险、减缓慢性肾脏病进展、预防脑卒中，并减少肝脏脂肪含量；司美格鲁肽还能减少NAFLD活动性积分和缓解非酒精性脂肪性肝炎（NASH），并减缓纤维化进展。正在全球开展的ESSENCE研究中期数据显示，司美格鲁肽2.4 mg在改善代谢相关脂肪性肝炎（MASH）患者肝脏组织学特征和心血管代谢相关指标以及减重方面显示出显著疗效[10]。
图1. GLP-1RA的全身、神经调节和肝脏作用
司美格鲁肽在具体应用时，需注意禁用于甲状腺髓样癌既往史或家族史患者以及2型多发性内分泌肿瘤综合征患者；≥65岁的老年患者无需根据年龄进行剂量调整；轻度或中度肝肾功能损害患者无需进行剂量调整，不推荐重度肝肾功能损害患者使用[11]。总体来看，司美格鲁肽用于肥胖管理的安全性良好。
结语：肥胖与MAFLD关系日益紧密，成为威胁人类健康的一大公共卫生问题，如何科学管理亟需引起高度重视。肥胖合并MAFLD管理涉及全身多系统，需整合内分泌科、肝病科、营养科、康复科、心理科等科室制定相应干预方案。无论何时，生活方式干预均是治疗基石，若效果不佳，还可辅以药物甚至手术治疗。在药物治疗中，GLP-1RA司美格鲁肽已在中国获批减重适应证，且在多项研究中展现出肝脏获益潜力，正在开展的ESSENCE研究将提供更可靠的证据支持，让我们期待其最终结果的发布。
参考文献
1. Hagström H, et al. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2024; 9(10): 944-956.
2. Zeng XF, et al. Metabolism. 2024; 161: 156028.
3. Zhou J, et al. Hepatology. 2020; 71(5): 1851-1864.
4. Vilar-Gomez E, et al. Gastroenterology. 2015; 149(2): 367-78. e5; quiz e14-5.
5.http://news.cntv.cn/china/20100211/105543.shtml
6. 中华医学会肝病学分会. 中华肝脏病杂志. 2024; 32(5): 418-434.
7. 中华医学会内分泌学分会. 中华内分泌代谢杂志. 2024; 40(7): 545-564.
8. Hinte LC, et al. Nature. 2024; 636(8042): 457-465.
9. Wang MW, Lu LG. J Clin Transl Hepatol. 2025; 13(1): 47-61.
10. Newsome PN, et al. Phase 3 ESSENCE trial: Semaglutide in metabolic dysfunction-associated steatohepatitis (MASH). Presented at The Liver Meeting; Nov. 15-19, 2024; San Diego (hybrid meeting).
11. 司美格鲁肽注射液（诺和盈®）说明书. 核准日期: 2024年06月18日.
来源：国际糖尿病
