摘要：在抗衰老领域，最“术业有专攻”抗衰方式，当属靶向清除衰老细胞、现有最成熟的抗衰疗法——Senolytic疗法了。从最初抗癌药“跨界”，到如今专为抗衰设计化合物，Senolytics药物成了一个正在不断扩充和发展的庞大“军火库”。
在抗衰老领域，最“术业有专攻”抗衰方式，当属靶向清除衰老细胞、现有最成熟的抗衰疗法——Senolytic疗法了。从最初抗癌药“跨界”，到如今专为抗衰设计化合物，Senolytics药物成了一个正在不断扩充和发展的庞大“军火库”。
那最近，Senolytics又找到了什么“新武器”呢？
最近，在《Aging Cell》上，来自意大利著名临床科学研究所的团队，从24311种化合物中筛选出了一种新Senolytics药物，不仅能以超强亲和力结合、清除多种衰老细胞，还分别延长了果蝇和小鼠的寿命，最高达到了约16%[1]！
24311里挑一的抗衰好物
虽然Senolytics药物还在不断更新迭代，但现有的Senolytics还是常面临着靶点“太普遍”、“扫射范围过大”，而容易误伤健康细胞、引发许多副作用的问题。
于是，研究者选择另辟蹊径，将目光投向了一个“冷门靶点”——HSP90（热休克蛋白90）。它既非凋亡通路的关键蛋白，也不是经典衰老信号枢纽，但这次，却成为了衰老细胞最不起眼的“阿喀琉斯之踵”。
HSP90是帮助蛋白质正确折叠和保持正常功能的“助手”蛋白。然而这样的好蛋白却很容易犯错：它经常在衰老、yan症甚至A症发生过程中被过度激活，让一些细胞老而不S，成为“僵尸细胞”，还在A症、神经退行（老年痴呆、帕金森等）、心血管J病中发挥着推动作用。
HSP90：正常是小助手，但过度活跃就会“罪大恶极”！
所以，如果找到一种可以精准抓住HSP90，不让它再胡乱激活的物质，是不是就可以顺利打破衰老细胞保护机制，让“僵尸细胞”们自然地S去了呢？
于是，研究者反手掏出了化合物库，先用计算机从24311中化合物进行了一通模拟结合，找到了14种有HSP90结合潜力的化合物。
图注：筛选鉴定具有Senolytic活性的潜在HSP90抑制剂
随后，研究者又使用真正的衰老细胞对这14种化合物的“杀伤效果”逐一验证，最终才从上万种化合物中锁定了一匹黑马——“代号”K5的黄嘌呤衍生物。
图注：K5与HSP90的结合与相互作用
而K5之所以能脱颖而出，是因为它的分子结构中暗藏着“双重抗衰机制”：
首先，K5和咖啡yin、茶碱算是“远房亲戚”，它们拥有一样的黄嘌呤骨架，具有“与生俱来”的抑制PDE4的特性，从而能抑制“衰老因子”分泌，发挥抗yan效果。
其次，K5最主要的优势特点，就是它有三个特殊的基团，既能减轻黄嘌呤天然的提神作用，还能让它完美“嵌入”靶点蛋白——HSP90，从而精准阻断HSP90对衰老细胞的保护，达到自然清除衰老细胞的效果。
正因K5这种“定制”结构，在理论上可以让K5成为“靶向+抗yan”双机制精准清除衰老细胞的“天选之子”。不过，理论只是基础，实践才是真理——那么，K5的实战结果究竟如何呢？
最大延寿16%，精准清除衰老细胞！
延寿16%
要问抗衰效果好不好，延寿效果才是硬道理！而K5果然没有让研究者们失望：
在果蝇的寿命实验中，研究者将两种不同剂量的K5（10μg/mL和100μg/mL）添加进果蝇每天吃的新鲜食物中。结果，在10μg/mL剂量下，吃K5的果蝇的最大寿命比没吃的对照组延长了约16%！
图注：K5（10μg/mL和100μg/mL）对黑腹果蝇寿命的影响
而即使衰老细胞已经累积，再补充K5也为时不晚：研究者在果蝇成年后（第20天）给它们补充了10μg/mL的K5，结果，吃了K5的果蝇平均寿命达到了50.69天，比对照组延长了6.63%！
图注：即使在生命后期（第20天）开始，K5（10 μg/mL）也显示出显著的的有益效果
此外，在小鼠身上注射K5后，它们的寿命中间值达到了正常寿命范围中较高的水平，也能说明K5可能确实有延长寿命的作用~
精准度甩开“前辈”几条街！
Senolytic指数（SI）是衡量清除衰老细胞的“专一性”指标，分数越高，则越精准。研究者发现，K5能精准清除多种衰老细胞，同时还不伤及无辜！尤其是在肺部细胞中，SI分别达到了惊人的1320和770！
要知道，同样情况下，传统的HSP90抑制剂Ganetespib的SI只有11.9；而同为HSP90抑制剂、还被美国抗衰行业“金标”机构ITP认证延寿的药物17-DMAG，SI也只有9.2！看来，K5的精准度可谓一骑绝尘。
图注：K5对IMR90和WI38（人胎儿原代成纤维细胞）的Senolytic作用
有效清除衰老细胞
为了验证清除效果，研究者用荧光标签标记了小鼠体内的衰老细胞的标志蛋白p16。结果发现，注射K5后，小鼠体内代表p16的荧光大部分都变暗了，也就是说，K5成功清除了小鼠体内大量的衰老细胞！
图注：体内生物发光测定测量的p16表达
接着，研究者取下了小鼠耳朵（里的细胞），重点检测了p21、p53和β-半乳糖苷酶这三个衰老标志物的表达水平，发现它们都出现了肉眼可见的下降。特别值得一提的是，β-半乳糖苷酶还在肝、肺、肾等多个器官里也同步减少。
图注：K5处理的小鼠耳活检中p21和p53的表达以及SA-β-gal阳性细胞的百分比及其在多器官中的水平
从机制上来讲，研究者发现，K5降低了果蝇体内Upd2和Upd3这两个基因的表达，从而抑制它们所关联的“促yan促衰通路”JAK/STAT通路，才起到了抗衰、延寿的作用。
而除了表征衰老的标志物与寿命得到改善，研究者在小鼠身上还发现了许多身体健康状态上的切实好转！
抗yan、增强活力、安全无负担！
全身抗yan
首先，K5带来了全身性的抗yan效果。具体来说，使用K5的小鼠血液中的yan症因子IL-6和IL-1β的水平都明显下降了，有效改善了全身的yan症状况。
图注：K5改善了小鼠IL-6和IL-1β的循环水平
增强活力
此外，研究者测量了小鼠的临床虚弱指数（CFI）、临床健康评分（CHS）、身体机能评分（PFS）和活力评分（VS）。结果表明，注射K5的雄性小鼠的身体功能评分和活力评分都明显增加，身体机能和“精神劲儿”都更足了。
图注：小鼠的虚弱指数、身体机能和活力评分
安全性良好
并且，K5在整个实验过程中也没有明显的安全问题：研究者们检测了小鼠的血糖、肌酐（肾功能指标）、GOT和GPT（两个肝脏功能指标），结果发现这些指标都没有变化，说明K5对小鼠的身体并没有造成不良影响，安全性很高。
图注：小鼠的葡萄糖、肌酐、GOT和GPT血清浓度
此外，在整个实验期间，小鼠的体重始终稳定，惊喜的是，雄性小鼠的肿瘤发生率还出现了明显降低！
图注：雄性和雌性小鼠的体重；雄性小鼠的肿瘤发生率
综上，K5作为一个有效、无毒的HSP90抑制剂，成为了Senolytics宝库的一把“新武器”。它以一骑绝尘的精准度清除衰老细胞，延寿效果也很出彩！此外，它还能给身体全面“消yan”、给活力充电，全方位延缓衰老~
不过，从实验室迈到临床应用的真·战场，K5还有很长的路要走~目前，关于K5，研究者还有许多问题等待一一解答与验证，例如：它在临床的长期效果到底如何，会不会有潜在的副作用?作用机制究竟如何？药物本身还能不能进一步优化升级？等等等等……
所以，也期待着研究者们继续探索，争取让K5能够早日进入应用，让人人都能享受到K5的安全精准抗衰“福利”~
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来源：时光派科学抗衰
