【OPRD】PF-07907063

摘要：cMET蛋白是一种受体酪氨酸激酶，其异常激活与多种癌症相关。非小细胞肺癌（NSCLC）中约3-5%的患者存在cMET外显子14突变，现有治疗手段如tepotinib和capmatinib虽然有效，但约三分之一至一半的患者对其无响应。研究团队的目标是开发一种能够

cMET蛋白是一种受体酪氨酸激酶，其异常激活与多种癌症相关。非小细胞肺癌（NSCLC）中约3-5%的患者存在cMET外显子14突变，现有治疗手段如tepotinib和capmatinib虽然有效，但约三分之一至一半的患者对其无响应。研究团队的目标是开发一种能够穿透血脑屏障、具有优异激酶选择性且能克服已知耐药突变的cMET抑制剂PF-07907063，以解决现有治疗的局限性。 cMet抑制剂代表性结构

早期研发阶段分子获取此路线在获得具有不同的类似物方面证明是有用的，但存在安全性相关的问题。具体来说，药物化学路线使用了高钯负载量；DMSO/DMF与氢化钠有爆炸风险；硝基苯中间体4具有shock sensitive。 SNAr步骤使用了存在爆炸风险的条件；并且过量使用了HATU和锡。

第二代路线设计

该方法使用了作为苯乙酮亚胺保护的4-溴苯胺。随后，亚胺在钯催化下进行Buchwald-Hartwig条件反应。通过SNAr或Buchwald-Hartwig偶联，可以生成可多样化的中间体。最终脱保护得到苯胺，其易于进行酰胺偶联，获得最终产物。此路线适用于克级合成，能够进行药代动力学、药效学、肿瘤生长抑制和剂量递增研究。尽管还不够理想，但该路线允许更广泛的SAR研究，并因此发现了PF-07907063。

子结构片段合成研究：① 3-Pyrazolyl-cyclobutylamine 方法一：11步

方法二和方法三：分别利用了脱氧光氧化还原镍双催化（9% yield）和镍催化还原交叉偶联法（35-52% yield）。

其他方法尝试失败：如[2+2]环加成和两步反应1,2-加成、还原。

Process route：28通过乙腈/水中可以重结晶纯化；镍催化还原交叉偶联法获得公斤级中间体27。

子结构片段合成研究：②benzophenone imine 35 使用苯胺34、苯甲酮和催化量吡啶对甲苯磺酸（PPTS），转化率超过70%，但是需要超过72小时，且在大于5克规模的过滤操作缓慢，因此不适合千克规模。有趣的是，使用苯甲酮二甲基缩酮36和催化甲磺酸（MsOH）在90°C下2小时内可完全转化，冷却粗混合物并过滤后即可分离产物。使用1-丁醇有助于去除过量的二甲基缩酮。