摘要：“万物皆周期”这句话，不知道各位熟不熟悉呢？奇点糕是前两天才第一回看到，但瞬间就记住了，因为这就是现实。从自然界的潮涨潮落，到很有名的“历史周期律”，再到人体内小到细胞周期、大到生物钟昼夜节律，哪里会没有周期和周期的决定性影响力呢？

*仅供医学专业人士阅读参考

“万物皆周期”这句话，不知道各位熟不熟悉呢？奇点糕是前两天才第一回看到，但瞬间就记住了，因为这就是现实。从自然界的潮涨潮落，到很有名的“历史周期律”，再到人体内小到细胞周期、大到生物钟昼夜节律，哪里会没有周期和周期的决定性影响力呢？

但人体内的另外一个重要周期——女性的月经周期，好像还显得有些神秘，至少对月经周期在生殖系统之外的影响，奇点糕真没什么印象。所以今天，《自然》刊登的一篇最新研究论文，估计要狠狠刷新奇点糕和许多读者的认知了：月经周期可能是影响乳腺癌化疗效果的决定性因素，化疗如果没在月经周期的“正确时段”进行，效果就会大打折扣[1]！

比利时VIB癌症生物学中心和荷兰癌症研究所的研究团队共同发现，在乳腺癌模型小鼠的动情间期（可对应人类月经周期的黄体期）启动新辅助化疗，效果明显不如在发情期（对应人类月经周期的卵泡期）启动化疗，而这主要与孕酮等性激素随月经周期变化，导致的各种全身性和局部改变，例如上皮-间质转化（EMT）、肿瘤血管直径缩小及巨噬细胞增多有关。

因此选择孕酮水平较低的时段进行化疗，才在实验中有更好的缩瘤效果。研究者们还发现，在正确时段启动首次化疗尤为重要，因为化疗毒性可能影响卵巢后续分泌性激素的能力，所以首次化疗对激素状态的影响可能长时间存留，例如与化疗耐药相关的巨噬细胞就会长期存在，进而影响后续化疗的效果，研究发现或许对未来乳腺癌治疗有重要的指导意义。

一图总结论文核心内容

按说随便翻开一本妇科学教材，都会提到乳腺组织随月经周期发生形态学变化的知识，但这些改变是否会影响乳腺癌的治疗，却一直以来都是个盲点[2]。现在可是2024年了，还有这么大一个盲点，合理吗？而开展这次研究时，比利时和荷兰研究者们也基本算是“从零开始”，第一步就要先分析乳腺癌细胞是否也会受月经周期变化影响。

研究者们对小鼠侵袭性乳腺癌细胞进行了荧光标记，随后通过活体显微镜检查确认，一部分癌细胞克隆的扩增和消退，确实与小鼠发情周期同步，而切除小鼠卵巢来破坏发情周期，就会破坏这种同步协调的改变；借助其它细胞标记方法（EdU/PHH3），研究者们还证实乳腺癌细胞的增殖水平在发情期相对较高（与动情间期相比）。

乳腺癌细胞数量的变化会与小鼠发情周期同步，即受到月经周期影响

而众所周知，很多化疗药物就专门针对处在增殖期的癌细胞，那么发情周期影响乳腺癌化疗效果就说得通了。为了验证这种猜想，研究者们选择了新辅助化疗常用的多柔比星或环磷酰胺，分别在发情期和动情间期用药，实验结果显示，发情期使用化疗杀死了更多的癌细胞，而且与研究者们的推测一致，虽然化疗会打乱绝大多数小鼠的发情周期，但在连续五次化疗后，不同时机使用化疗导致的疗效差异仍然存在，且乳腺原发灶和肺转移灶都存在这种差异。

在小鼠发情周期的发情期使用化疗，效果相对最好

现象发现了，下一步就是明确成因。研究者们首先根据实验数据，排除了乳腺癌细胞是否表达性激素受体（HR）的影响，再通过此前专门设计的小鼠模型[3]证实，癌细胞更容易在小鼠动情间期发生间质转化，能部分解释化疗效果不佳，同时动情间期还会发生肿瘤血管的直径下降，这可能会影响化疗药物向肿瘤部位的递送；而对肿瘤微环境的分析则显示，如果在动情间期进行化疗，会导致巨噬细胞占比显著上升，将它们清除也可有效改善化疗应答。

最后，研究者们使用来自荷兰医院的回顾性患者队列数据及一项临床II期乳腺癌新辅助化疗临床研究（DIRECT研究[4]），证实在绝经前HR+/HER2-乳腺癌和三阴性乳腺癌（TNBC）患者中，在孕酮高水平时段（对应动情间期）开始的新辅助化疗，确实与治疗效果较差相关，患者的肿瘤缩小幅度较低，更易发生病情进展。

在孕酮高水平时段开始的新辅助化疗效果相对不佳

参考文献：

[1] Bornes L, Van Winden L J, Geurts V C M, et al. The oestrous cycle stage affects mammary tumour sensitivity to chemotherapy[J]. Nature, 2024.

[2]Bernhardt S M, Dasari P, Walsh D, et al. The menstrual cycle is an under-appreciated factor in premenopausal breast cancer diagnosis and treatment[J]. Current Opinion in Endocrine and Metabolic Research, 2020, 15: 37-42.

[3]Beerling E, Seinstra D, de Wit E, et al. Plasticity between epithelial and mesenchymal states unlinks EMT from metastasis-enhancing stem cell capacity[J]. Cell Reports, 2016, 14(10): 2281-2288.

[4]de Groot S, Lugtenberg R T, Cohen D, et al. Fasting mimicking diet as an adjunct to neoadjuvant chemotherapy for breast cancer in the multicentre randomized phase 2 DIRECT trial[J]. Nature Communications, 2020, 11: 3083.

本文作者丨谭硕

来源：奇点肿瘤探秘