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摘要：鉴于此，南方科技大学刘心元教授与浙江大学洪鑫教授报道了一种铜催化的未活化前手性仲烷基自由基不对称胺化反应，该反应使用专门设计的手性阴离子多齿配体进行自由基取代反应。该方法高效地生成了高度对映体富集的α-手性烷基胺，并促进了一系列重要药物分子的对映选择性形式合成

高选择性的手性胺

区分相似的烷基基团是不对称催化中的一大挑战。由于未活化的前手性烷基自由基反应性高且与手性催化剂的相互作用有限，对其进行对映体控制更是难上加难。

鉴于此，南方科技大学刘心元教授与浙江大学洪鑫教授报道了一种铜催化的未活化前手性仲烷基自由基不对称胺化反应，该反应使用专门设计的手性阴离子多齿配体进行自由基取代反应。该方法高效地生成了高度对映体富集的α-手性烷基胺，并促进了一系列重要药物分子的对映选择性形式合成。机理研究表明，配体上大量的边缘修饰有助于形成截锥形的手性口袋，从而通过空间位阻和非共价相互作用实现精确的对映体区分。该策略在涉及各种未活化的前手性烷基自由基和亲核试剂的不对称转化方面具有广阔的潜力。相关研究成果以题为“Asymmetric amination of alkyl radicals with two minimally different alkyl substituents”发表在最新一期《Science》上。

【设计理念】

含有两种极为相似烷基取代基的外消旋碳中心，在立体化学催化中是一项难题，因为甲基与乙基之间的空间位阻（A值）与电子效应（σ常数）差异甚微，传统方法难以实现选择性（图1A）。此外，不活化烷基自由基缺乏邻近的功能基团来稳定或引导与手性催化剂的相互作用，使得两种过渡态的能量差（∆∆G‡）很小，且易发生背景无立体选择性反应（图1B）。相比之下，某些酶（如乙酰苯酮还原酶，PDB6ISV；图1C）通过形成精确的手性腔体，利用空间排斥与非共价相互作用网络，实现了对简单烷基取代基的高效识别与立体选择性。受此启发，作者提出：将铜催化剂与带有体积庞大、阴离子型N,N,P配体配对，可构筑一个截锥形手性口袋。在此设计中，较大的烷基取代基被排向口袋外缘，与配体外围产生更有利的范德华力等弱相互作用；而较小取代基则留在口袋狭窄的内区，从而实现高效的对映识别（图1D）。此策略可广泛应用于各种不活化二级烷基自由基，实现无需邻近功能基团的对映选择性C–N键形成（图1E），进而制备大量α-手性胺，此类化合物在天然产物、药物及材料中极为常见。延展此平台有望推动更多自由基不对称转化的发展。

图 1. 未活化前手性烷基自由基的催化不对称官能化的开发背景

【反应开发】

从外消旋 2-碘戊烷 E1（正丙基 vs. 甲基）出发，初步筛选了 CuTc（10 mol%）、Mes₂IBF₄ 启动剂、Cs₂CO₃ 碱和多种单齿至三齿配体（L1–L4）于 20 °C 热条件下反应，结果产物几乎不转化或对映选择性极差（ee

图 2. 合理设计的配体和反应发展

【底物范围】

在光/热两套条件下，对 1–38 号外消旋二级烷基碘化物与硫亚胺 N1 进行了官能化，产物产率 46–98%，对映选择性 83–96% ee，涵盖多种底物类型：α-甲基底物 (1–12)：含卤素、腈基、酯、芳基、叠氮、酰胺、CF₃ 等功能基底物在光条件下产 50–66%，ee 86–95；热条件下对 γ-支链及含长链烷基底物（11、12）也有良好表现（产 62%、51%；ee 90%、92%）。α-二级烷基底物 (13–30)：开链及环烷基碘化物均可，产率 69–98%，ee 87–96；19 在最优条件下可扩大至 1.56 g 级别（84 % 产率，95 % ee），并回收 ~50 % 配体；含金刚烷的 32 亦获 57% 产率、88% ee。α-乙基底物 (33–35)：乙基 vs. 正丙基可得到 33 （58% 产率，70% ee）；含 γ-支链/二级烷基分别得到 34 42% 产率、78% ee； 35 33% 产率、89% ee。环烷基底物 (36–38)：环己基、哌啶基底物在定制热/光条件下产 48–98%，ee 88–91。这些结果证明，本体系能有效地对各种不活化外消旋烷基自由基进行高效、广谱的对映选择性功能化。

图 3. 外消旋未活化烷基碘化物的范围

【合成应用】

为了拓展合成潜力，作者进一步开展了非活化 C(sp³)–H 键的直接胺化：以 2,2-二甲基戊烷作为底物与溶剂，通过 MesN₂BF₄ 原位生成的间位甲基自由基优先从不太拥挤的亚甲基位抽氢，得到对应烷基自由基，经铜催化生成 17 （85% ee，适中产率，以 N1 计）。随后，硫亚胺产物可在温和的 Mg 介导条件下脱保护，获得自由 α-手性伯胺 39 而不损失 ee。该骨架存在于近 20 种已批准或在研药物中（如二肽基肽酶-4 抑制剂阿洛格列汀、特瑞拉格列汀），并可经简单官能化转化为 α-手性肼 40，为 FDA 批准的抗白血病药 ibrutinib 的关键中间体，展示了此方法在药物合成中的实用价值。

图 4. 烷烃底物的不对称自由基 C–H 胺化和合成转化。

【机理研究】

作者通过（1）自由基钟与捕获实验：6-碘-1-庚烯 (E39) 在两种条件下均产生环化-胺化产物 41，其内外消旋比与传统自由基环化一致，证实自由基中间体参与；添加 BHT 将反应完全抑制，生成 BHT-加合物；反应过程中 ee 恒定，排除动力学分辨或动态分辨可能；以上表明热/光条件下均通过相同自由基中间体路径进行。（2）DFT 计算：在模型配体体系中发现两条 C–N 键形成途径：外消旋自由基取代（TS-C，∆G‡ = 18.1 kcal/mol）与内消旋经 Cu(III) 中间体再还原消除（总 ∆G‡ = 22.4 kcal/mol），前者更易行；NBO 分析显示TS-C的SOMO与Cu–N σ*轨道有相互作用，Mulliken 自旋分布指示开壳层单态，契合经典自由基取代机制；（3）立体选择性来源：将键合自由基与最佳手性配体 L*12 复合后，计算得出 TS‑H‑(R) 比 TS‑H‑(S) 低 2.6 kcal/mol，与实测 ee 相符；配体口袋的%Vbur 映射表明，大环己基位于最空旷的 SE 象限（28.2% 阻蔽），小氢位于最拥挤的 SW 象限（74.2% 阻蔽），最大限度减少立体阻碍；配体外围的 3,5-双硅基苯基与自由基大基团之间的弱非共价相互作用进一步稳定了有利构象；形变-相互作用能量分析确认立体排斥与弱相互作用的合力实现了高对映选择性。

图 5.机理研究

【结论】

作者构建了一种铜/手性阴离子 N,N,P 配体催化体系，可实现非活化二级烷基自由基的高对映选择性胺化，关键在于配体形成的截锥形受限空间，通过空间排斥与外围弱相互作用精确区分两种烷基取代基。该体系兼容 38 例多样底物，能直接进行 C–H 键胺化，并成功应用于 ibrutinib 中间体合成。机理研究结合自由基钟实验与 DFT 计算，证实为外消旋自由基取代路径及其立体控制根源。本策略为更复杂非活化自由基及多样亲核试剂的对映选择性转化提供了新思路。