ACR 2024：临床试验和真实世界“全面开花”，生物制剂治疗SLE又有新进展！

摘要：2024年11月14-19日，美国风湿病学会（ACR）年会在美国华盛顿隆重召开。ACR是世界上最大、最富盛名的风湿病学会议之一，展示了风湿病学领域的前沿进展和最新研究成果。系统性红斑狼疮（SLE）作为风湿免疫科的常见疾病，也是今年ACR年会的热议焦点之一。

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2024年11月14-19日，美国风湿病学会（ACR）年会在美国华盛顿隆重召开。ACR是世界上最大、最富盛名的风湿病学会议之一，展示了风湿病学领域的前沿进展和最新研究成果。系统性红斑狼疮（SLE）作为风湿免疫科的常见疾病，也是今年ACR年会的热议焦点之一。近年来，生物制剂的开发和应用改写了SLE的治疗格局，欧洲抗风湿病联盟（EULAR）2023年的SLE指南更新[1]中强调，对于羟氯喹[单用或与糖皮质激素（GC）联用]无效的患者，或无法将GC减至维持剂量（5mg/d）以下的患者，应考虑添加免疫调节/免疫抑制剂和/或生物制剂（Anifrolumab或贝利尤单抗）。因此，在今年的ACR年会上，生物制剂在SLE领域的前沿进展也备受关注。Anifrolumab是全球首个且目前唯一获批（2021年7月FDA最早获批）的靶向Ⅰ型干扰素（IFN）通路的SLE治疗药物，能够特异性结合IFN受体的亚基1，抑制IFN通路激活[2]。Anifrolumab以其全新的作用靶点在大型Ⅲ期研究TULIP-1/-2试验中显示出快速起效、显著降低GC用量、显著改善皮肤受累、更好实现达标治疗、安全性良好等治疗优势[2,3]，并被2023 EULAR指南推荐作为非肾脏受累的SLE患者轻度二线、中重度一线治疗（1a/A）以及活动性皮肤病的二线治疗（1a/A）[1]。本文将此次ACR中Anifrolumab的新进展进行梳理，以飨读者。多项临床研究数据更新，Anifrolumab疗效、安全性获得验证！在SLE中，持续的疾病活动、疾病发作和长期GC及免疫抑制剂使用均会导致器官损伤的累积，在临床试验中，因为接受标准治疗（SOC）的患者可能会流失，且研究持续时间有限，评估新疗法对器官损伤轨迹的影响仍面临挑战。而本次ACR年会上，一项外部对照组研究（LASER）[4]最新结果显示，与SOC相比，IFN受体拮抗剂Anifrolumab持续使用可显著降低SLE患者器官损伤。Anifrolumab组纳入了TULIP-1/-2试验中接受Anifrolumab 300 mg治疗的患者（354例），外部对照（SOC）组为多伦多大学狼疮诊所（UTLC）队列中符合TULIP资格标准的未接受过生物制剂治疗的患者（561例），使用倾向性评分匹配和删失加权来解释基线混杂因素及失访。主要终点是评估两组间在第4年时SLICC/ACR损伤指数（SDI）的变化，次要终点是比较首次器官损伤进展的时间。研究结果显示：Anifrolumab组患者在48个月内首次SDI进展的风险比SOC组低59.9%（HR 0.401，95%CI 0.213~0.753，P＜0.01；图1）。随访4年后，与Anifrolumab组相比，SOC组的SDI增加更为显著。在对照组平均效应（ATC）分析中，Anifrolumab组的SDI变化平均值为0.162，而SOC组为0.587，两者之间的平均差异为−0.416（P＜0.0001），表明Anifrolumab组的SDI增加显著低于SOC组。在治疗组平均效应（ATT）分析中，Anifrolumab组的SDI变化平均值为0.224，而SOC组为0.561，平均差异为−0.337（P＜0.0001）。倾向性评分匹配（PSM）分析中，Anifrolumab组和SOC组的SDI变化平均值分别为0.201和0.571，平均差异为−0.370（P=0.002）。

图1：使用Kaplan-Meier估计器和Cox比例风险回归模型估算的Anifrolumab组和SOC组从索引日期起首次SDI进展的时间的生存曲线

这项研究结果表明，长期使用生物制剂（如Anifrolumab）有助于减少中重度SLE患者的器官损伤累积，保护器官并改善患者预后。这一结论为Anifrolumab持续使用的患者获益提供了有力证据，对于SLE患者的治疗和管理具有重要意义。

早期使用生物制剂，帮助患者治疗达标和改善生活质量

2023年EULAR指南中更新了对生物制剂的使用建议，不仅扩大了生物制剂的适用范围，还提倡在治疗早期就考虑使用，不必等到传统免疫抑制剂无效后才使用。ACR公布的一项研究[5]也给出了证据支持，在TULIP-1和TULIP-2研究中，与安慰剂组相比，未接受过免疫抑制剂治疗的中重度SLE患者（n=257）接受静脉注射Anifrolumab 300 mg（n=127）可以显著提高DORIS缓解率，帮助治疗达标。如图2所示，未接受过免疫抑制剂治疗的患者中，Anifrolumab组有16.2%在第52周实现DORIS缓解，而安慰剂组仅有6.0%（P=0.0242），表明早期使用Anifrolumab组可显著帮助患者治疗达标。这一结果为EULAR 2023的生物制剂推荐建议提供了更多证据，也提示在SLE治疗过程中应重视生物制剂的早期使用，可将其治疗窗口置于免疫抑制剂之前，实现患者早期获益。

图2：达到DORIS缓解的患者比例

早期使用生物制剂除了能更好地实现疾病缓解，还有更早且持续缓解疲劳的获益。2024 ACR的另一项研究结果[6]报告了Anifrolumab相对于安慰剂在患者中持续缓解疲劳的效果。在TULIP-1/-2 Ⅲ期临床试验中，患者每4周完成一次慢性病治疗功能评估-疲劳量表（FACIT-F），以评估疲劳程度及其对日常生活的影响。结果显示，与安慰剂组相比，在第52周时，Anifrolumab组有更高比例的患者达到了FACIT-F反应（34.1% vs. 26.1%；图3）。此外，Anifrolumab组比安慰剂组更早地实现了持续缓解（HR 1.30，95%CI 1.00~1.71，名义P=0.0542），表明Anifrolumab组比安慰剂组更早达到并维持了FACIT-F反应，长期改善了SLE患者的疲劳症状，提高生活质量。

图3：随治疗进行，达到FACIT-F的患者比例变化

今年ACR大会上，TULIP研究事后分析[7]公布最新结果，探究Anifrolumab对SLE疾病活动度评分（SLEDAI-2K）各项指标的影响以及疾病活动改善的时间动态情况。结果显示，从第4周起，与安慰剂组相比，Anifrolumab组白细胞减少症改善的患者比例更高（77.1% vs. 23.3%）。从第8周起，Anifrolumab组补体改善的患者比例与安慰剂组相比也显示出数值差异（21.8% vs. 9.9%）。在第8~16周，Anifrolumab组在改善血管炎上的患者比例也大于安慰剂组（38.5% vs. 22.5%）。在第12~16周，Anifrolumab组在口腔溃疡（51.2% vs. 41.1%）和胸膜炎（55.6% vs. 44.0%）改善方面也显示出数值差异。这些发现进一步强调了Anifrolumab在SLE治疗中快速改善疾病活动的潜力，提示其作用于IFN通路，兼顾固有免疫和适应性免疫，可以快速改善疾病活动，帮助缓解，并减少器官损伤。快速起效：治疗1个月，Anifrolumab快速改善SLE疾病活动和血清学西班牙的一项真实世界研究[8]对来自47家医院的113名SLE患者进行分析，该研究结果指出，患者开始使用Anifrolumab的主要原因是临床/疾病活动表现，主要包括皮肤（72例，63.7%）、关节（61例，53.9%）、血液学（29例，25.6%）等。结果显示，从Anifrolumab治疗第1个月开始，患者疾病活动性度（SLE-DAS、SLEDAI-2k、PGA）和血清学（抗DNA抗体滴度下降，C3和C4水平上升）方面就观察到显著且迅速的改善，器官损伤指数保持稳定（图4）。平均随访4.4±3.5个月后，观察到的不良反应主要有带状疱疹（3例）、头痛（3例）等。

图4：治疗期间患者疾病活动、器官损害和血清学数据变化

表明在真实临床场景中，Anifrolumab可快速改善SLE患者疾病活动和血清学指标，且安全性良好。助力GC减量：Anifrolumab治疗1年1/3患者实现零激素一项回顾性观察研究，检索MORE2Registry医疗索赔数据以及100%医疗保险按服务收费数据（2020.8.1~2023.9.30）[9]，评估美国成人SLE患者在接受Anifrolumab治疗前后疾病发作和口服糖皮质激素（OCS）使用的真实变化情况。研究共纳入了522例患者，基线时（索引前6个月）疾病控制情况不佳（98.9%的患者经历了至少1次发作，89.5%至少2次发作，61.3%至少3次发作，27.6%至少4次发作）。研究结果显示，在使用Anifrolumab治疗期间，患者发作次数改善，88.7%的患者经历了至少1次发作，65.5%至少2次发作，28.9%至少3次发作，9.4%至少4次发作。中度和重度活动的患者比例从基线的94.4%和6.1%分别下降到随访期间的86.6%和4.4%。平均累积OCS剂量从基线的684mg降至随访后的516 mg，下降了24%。表明Anifrolumab能够在改善SLE患者疾病活动度的同时，有助于减少对OCS的使用和依赖。美国一项真实世界研究[10]也提供了生物制剂助力GC减量的证据支持。在接受Anifrolumab治疗后，随时间延长，越来越多的患者在随访期间停用OCS（治疗6个月：15名，22%；治疗1年：23名，33%）。同时，随着治疗进行，患者平均日OCS剂量>5 mg和>7.5 mg的患者数量大幅减少，高剂量OCS组在治疗1年后的平均日剂量至少减少了20%。在随访期间，患者并未因停用OCS而影响治疗效果（SLEDAI-2K得分中位数下降）。

促进治疗达标：Anifrolumab治疗3个月，显著促进DORIS缓解及LLDAS达标

一项在西班牙28个风湿病科开展的真实世界研究——观察性、非对照、双向和多中心研究[11]，评估了SLE患者在真实世界使用Anifrolumab 3个月后的疗效和不良反应。共纳入105名SLE患者，研究结果显示，与基线相比，Anifrolumab启动后3个月，SLEDAI、SLEDAS、PGA、GC剂量、合并使用的免疫抑制剂数量以及实现DORIS缓解或低疾病活动度（LLDAS）的患者比例均有统计学差异（图5）。在最初的3个月中，11名患者（18.6%）经历了疾病发作，其中2例为严重发作。根据PGA评分，40名（76.9%）患者显示出缓解，86.9%显示缓解≥20%，67.4%显示缓解≥50%，43.1%显示血清学缓解。Anifrolumab是在真实世界中针对病程长、多种治疗无效、主要累及皮肤黏膜和关节的患者开始使用，启动后3个月在不同的疗效变量上显示出显著改善，相当一部分患者达到了LLDAS或DORIS缓解，安全性良好，这表明与临床试验相比，Anifrolumab在现实临床实践中使用时似乎更有效。

图5：基线与Anifrolumab治疗3个月在不同疗效指标中存在统计学显著差异

安全性良好：真实世界研究验证生物制剂安全性在大型临床试验中，贝利尤单抗和Anifrolumab这两种生物制剂已被证实能改善SLE患者预后，发表在2024 ACR年会的真实世界研究则补充了其在真实临床场景中的安全性数据。在我国台湾学者进行的一项全球、多中心真实世界研究[12]中，纳入了392名Anifrolumab使用者和784名贝利尤单抗使用者，并分析了两组患者不良事件的相对风险。在调整潜在混杂因素后，两组之间的死亡事件、败血症、带状疱疹、透析、主要不良心血管事件（MACE）、肺栓塞/静脉血栓栓塞症（PE/VTE）、新型冠状病毒感染（COVID-19）、上呼吸道感染（URI）、肺炎和精神疾病的风险均没有显著差异。表明使用Anifrolumab或贝利尤单抗治疗的SLE患者安全性数据基本相当。

中国实例：Anifrolumab在粤港澳大湾区惠及SLE患者

Anifrolumab已在全球50多个国家或地区获批治疗SLE，且在2022年12月于中国香港地区成功获批。得益于 “港澳药械通”政策，今年7月，Anifrolumab已正式获得广东省药品监督管理局批准，被引进粤港澳大湾区药械通指定医疗机构，成为SLE患者的治疗新选择。香港大学深圳医院为最早开展“港澳药械通”政策试点工作的医疗机构，也是本次最先使SLE患者实现Anifrolumab获益的医疗机构，让我们一起跟随香港大学深圳医院风湿免疫科张丽君主任和张湘林医生的步伐，了解Anifrolumab在中国大湾区的实践经验。患者1，38岁女性，2021年3月出现双侧颧骨、鼻翼两侧红斑，脱发，多个自身抗体阳性，直抗试验阳性，WBC 3.08×109/L，C3 0.58 g/L，dsDNA 200 IU/mL，诊断为SLE。曾泼尼松10 mg qd联合甲氨蝶呤（MTX）治疗，患者担心MTX副作用未服药。后续治疗先后更换为贝利尤单抗1年余、泰他西普1年余，皮疹均无明显改善（面部对称性鲜红斑及色素沉着），补体亦无明显改善（0.57-0.73 g/L），仅dsDNA改善（185 IU/mL降至正常）。2024年10月22日使用Anifrolumab 300 mg治疗，11月20日患者复诊，面部红斑明显减退，色沉亦较前改善，补体、dsDNA大致同前。患者自诉用药后皮疹改善效果显著！患者2，37岁女性，2021年5月起病，表现为前额、鼻翼、双侧额部散在红斑，曾使用甲基泼尼松龙+羟氯喹+硫唑嘌呤治疗，因胃肠道反应大更换为环孢素，后因腹泻及肝酶升高停环孢素，更换为贝利尤单抗1年余，皮疹仍改善不佳。停用贝利尤单抗后出现乏力，检查示白细胞减低、补体下降，联合吗替麦考酚酯（MMF）出现恶心、纳差，停MMF。2024年10月31日就诊表现为复发性炎症性皮疹、低补体、白细胞减少（9/L）等；11月4日使用Anifrolumab治疗，使用后患者自诉皮疹快速好转。

小结

2024年ACR年会上公布的多项研究进一步证实了Anifrolumab等生物制剂在SLE治疗中的重要性和有效性，验证了早期、长期使用生物制剂的多方面获益。临床研究和真实世界数据均验证了生物制剂的安全性和疗效，特别是快速改善患者疾病活动、帮助GC减量、促进治疗达标及保护器官方面。这些研究结果为医患共同沟通制定治疗方案提供了重要参考。我国粤港澳大湾区的临床实例也展现了患者的显著获益，随着Anifrolumab在我国大湾区的获批，其在我国患者中的真实世界数据也将获得进一步的探索，期待这一生物制剂能够为中国SLE患者带来新的治疗选择和希望！

专家简介

张丽君
香港大学深圳医院

大内科副主任，风湿免疫科主任、硕导、顾问医生、主任医师

美国宾夕法尼亚州匹兹堡大学国际访问学者

香港大学深圳医院卓越医生奖获得者，深圳市第四届人大代表，首届福田区优秀卫生人才奖获得者

中国女医师协会首届委员

中国研究型医院学会风湿免疫专委会委员

广东省医学会风湿病专委员会常委

广东省医师协会风湿免疫分会常委

深圳医学会风湿免疫专委会副主委

专家简介

张湘林

香港大学深圳医院

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来源：医学界风湿频道

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