肝癌耐药有新解，分子靶点引治疗新潮流

摘要：4月15日，中山大学研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“CircRNA-mTOR Promotes Hepatocellular Carcinoma Progression and Lenvatinib Resistanc

【导读】环状 RNA（circRNA）是肝细胞癌（HCC）靶向药物耐药性的关键调节因子。然而，导致耐药性从而严重阻碍 HCC 治疗效果的具体机制仍不清楚。

4月15日，中山大学研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“CircRNA-mTOR Promotes Hepatocellular Carcinoma Progression and Lenvatinib Resistance Through the PSIP1/c-Myc Axis”，本研究中，研究人员发现环状 RNA-mTOR 在肝细胞癌（HCC）中高表达，并与患者的预后密切相关。此外，环状 RNA-mTOR 增强了 HCC 细胞的干性，从而促进 HCC 的进展并导致仑伐替尼耐药。本研究强调了环状 RNA-mTOR 在 HCC 进展和仑伐替尼耐药维持中的重要作用，并突显其作为 HCC 诊断和预后生物标志物的潜力。

研究背景

肝细胞癌（HCC）是一种对人类健康构成重大威胁的主要恶性肿瘤，其发病率和死亡率都很高。全身治疗——尤其是靶向治疗——在不适合手术或广泛复发的晚期 HCC 患者的初始治疗方案中发挥着关键作用。目前用于 HCC 全身治疗的靶向药物主要是多靶点激酶抑制剂。其中，仑伐替尼在总生存期（OS）方面已被证明不劣于索拉非尼。此外，仑伐替尼在所有次要终点指标上均有显著改善。尽管仑伐替尼在临床实践中有效，但在分子靶向治疗的选择压力下，由于耐药突变而产生获得性耐药的情况很常见。研究表明，肝细胞癌中肿瘤干性增强与仑伐替尼耐药之间存在显著相关性。然而，仑伐替尼耐药的潜在机制，尤其是肝细胞癌（HCC）中的具体耐药靶点，仍知之甚少。这种认知上的不足影响了仑伐替尼的合理使用以及肝细胞癌治疗的临床决策。

环状 RNA-mTOR 促进肝细胞癌对仑伐替尼的耐药性并增强肿瘤干细胞特性

为了探究环状 RNA-mTOR 对肝细胞癌（HCC）中仑伐替尼耐药性的影响，研究人员首先评估了仑伐替尼的半数抑制浓度（IC50）值的变化。结果表明，在肝癌细胞系中过表达环状 RNA-mTOR 后，仑伐替尼的 IC50 值升高，而干扰环状 RNA-mTOR 的表达则导致肝癌细胞系中仑伐替尼的 IC50 值降低。

随后，研究人员用仑伐替尼处理肝细胞癌（HCC）细胞，并进行了细胞功能实验，以探究环状 RNA-mTOR 对这些细胞的影响。结果表明，与对照组相比，环状 RNA-mTOR 能促进仑伐替尼处理后的 HCC 细胞的增殖和克隆形成，同时降低其细胞凋亡率。

为了探究环状 RNA-mTOR 是否通过改变肿瘤干细胞特性增强肝细胞癌（HCC）对仑伐替尼的耐药性，研究人员进行了球体形成实验。结果表明，在仑伐替尼存在的情况下，环状 RNA-mTOR 的过表达显著增强了 HCC 细胞的球体形成能力，而抑制环状 RNA-mTOR 的表达则显著降低了 HCC 细胞的球体形成能力。同时，研究人员在这些球体中检测了与 HCC 相关的肿瘤干细胞标志物，发现环状 RNA-mTOR 显著促进了干细胞标志物的表达。总体而言，本研究结果强烈表明，环状 RNA-mTOR 促进了 HCC 对仑伐替尼的耐药性，并有助于增强肿瘤干细胞特性。