摘要：在全球抗击慢性乙型肝炎（CHB）的关键时期，CHB治疗策略的优化与完善至关重要。在刚刚结束的第四届肝病创新论坛上，北京大学医学部庄辉院士围绕全球CHB防治现状、CHB治疗标准以及不同风险人群的治疗策略等展开深入剖析，强调CHB从“只治”到“全治”策略的必要性，
编者按：在全球抗击慢性乙型肝炎（CHB）的关键时期，CHB治疗策略的优化与完善至关重要。在刚刚结束的第四届肝病创新论坛上，北京大学医学部庄辉院士围绕全球CHB防治现状、CHB治疗标准以及不同风险人群的治疗策略等展开深入剖析，强调CHB从“只治”到“全治”策略的必要性，为CHB治疗带来全新的思考。《国际肝病》特将报告内容整理如下，以飨读者。
“只治并发症高风险患者”策略
CHB治疗策略历经了从“只治”到“全治”的发展历程。早期，CHB治疗遵循“只治并发症高风险患者”策略，如2018年美国肝病学会（AASLD）、2017年欧洲肝学会（EASL）、2016年亚太肝病学会（APASL）指南均建议该治疗策略[1-4]：对于HBeAg阳性的CHB患者，只治疗病毒载量（HBV DNA）＞20 000 IU/mL，且丙氨酸转移酶（ALT）＞2倍正常值上限（男性35 U/L、女性25 U/L或男女均为40 U/L）；对于HBeAg阴性的CHB患者，只治HBV DNA＞2000 IU/mL，且ALT＞2倍正常值上限患者（表1）。
表1. 不同CHB指南推荐的治疗策略
（引自讲者幻灯）
然而，依据这些指南标准，真实世界中有多少患者符合治疗标准呢？美国一项研究对实验室数据库中54 942例有2次HBV检测结果的CHB患者分析发现[1,5-8]，符合上述指南治疗标准的患者比例极低，仅为5.8%-6.7%。2019年韩国一项针对3 624例未治疗的CHB患者开展的多中心队列研究显示[1,6-7,9]，中位数随访时间4.6年，在因肝细胞癌（HCC）死亡的患者中，不符合上述指南治疗标准的比例高达33.5%-64.0%。这表明只治并发症高风险患者，会遗漏大量潜在需要治疗的CHB患者，不利于CHB的防控，难以实现CHB防治目标（图1、图2）。
图1. 美国对实验室数据库中有2次HBV检测结果的54 942例CHB符合AASLD、EASL、APASL指南治疗标准的比例
（引自讲者幻灯）
图2. 2019年韩国对3624例未治疗的CHB多中心队列研究（中位数随访时间4.6年），在HCC死亡者中，不符合治疗标准者占33.5%~64.0%
（引自讲者幻灯）
“除并发症极低风险患者外全治”策略
鉴于“只治并发症高风险患者”策略的局限性，“除并发症极低风险患者外全治”策略逐渐受到关注。该策略认为除并发症极低风险患者外，其他CHB患者全治。由表2可见，世界卫生组织（WHO）2024版指南超过50%的患者符合治疗标准，而北美专家、美国专家、东亚专家以及CHB初级护理工作组（HBPCW）等指南，符合治疗标准的患者比例仅为12%-28%（图3），仍有大量患者未被纳入治疗范围[10-15]。因此，“除并发症极低风险患者外全治”策略虽有所改进，但仍需进一步扩大，以覆盖更多需要治疗的CHB患者。
表2. 除并发症极低风险患者外全治策略
（引自讲者幻灯）
图3. 符合除并发症极低风险外全治策略的患者比例
（引自讲者幻灯）
哪些CHB是属于并发症极低风险的患者呢？庄辉院士指出，主要包括以下4种：①HBV DNA＜2000 IU/mL患者；②“免疫耐受期”患者；③“非活动期”患者；④不确定期患者。
1
HBV DNA＜2000 IU/mL患者
有研究显示，HBV DNA水平与肝硬化、HCC的发生风险密切相关[10,15-18]。HBV DNA＜2000 IU/mL的CHB患者，其肝硬化发病率相对较低，但并非毫无风险（表3）。如在REVEAL研究中，中国台湾一项针对30-65岁HBsAg阳性者的研究数据显示（3653例），平均随访11.4年，HBV DNA＜2000 IU/mL患者的HCC累计发生率虽低于病毒载量更高的患者，但仍存在一定风险，且随着病毒载量升高，HCC发生率呈上升趋势（表4）。
表3. 不同HBV DNA水平CHB的肝硬化发病率
（引自讲者幻灯）
表4. 不同HBV DNA水平CHB的HCC发病率
（引自讲者幻灯）
上述研究只是在HBV感染者中比较，HBV DNA＜2000 IU/mL患者的HCC风险低于HBV DNA高水平的患者，但与未感染HBV的对照组比较，其发生HCC相对风险高10.3倍和61.3倍（图4）。
图4. 中国台湾对7个城镇11 893男性随访10年累积HCC发病率
（引自讲者幻灯）
2
“免疫耐受期”患者
以往认为“免疫耐受期”患者病情相对稳定，但近年来研究发现并非如此。与未感染HBV者相比，“免疫耐受期”患者发生HCC的风险高61.3倍（图4）[19-20]。随访11年的数据表明，未治疗的“免疫耐受期”患者发生HCC、肝移植或死亡的风险高于治疗的免疫活动期患者，而治疗的“免疫耐受期”患者累计肝硬化和HCC发生率显著低于未治疗患者（图5）[21-24]。同时研究表明，“免疫耐受期”患者体内已有HBV DNA整合、肝细胞突变、克隆肝细胞扩增以及肝脏损伤，HCC发生已经启动，并非处于良性状态（图6）[25]，因此，有必要进行抗病毒治疗。
图5. “免疫耐受期”患者肝硬化、HCC发生率
（引自讲者幻灯）
图6. “免疫耐受期”患者的HCC发生已启动
（引自讲者幻灯）
3
“非活动期”患者
有研究表明，“非活动期”患者同样存在疾病进展风险。多项来自不同国家的研究显示，这类患者存在HBV再活动、肝硬化、HCC和死亡的可能[26-37]。例如，意大利、加拿大、法国、中国台湾等地的研究显示，“非活动期”患者在随访期间，HBV再活动率在0.5%-47.3%不等，肝硬化发生率在1.5%-24.3%之间，HCC发生率在0-7.1%，死亡率在0-15.7%（表5）。同时，“非活动期”患者也存在HBV DNA整合、肝细胞突变和克隆肝细胞扩增现象，HCC发生已启动（图7）[38]。使用聚乙二醇干扰素（Peg-IFN）治疗48周时，“非活动期”治疗组的HBsAg清除率显著高于未治疗组（表6），这进一步说明对该类患者进行治疗的必要性。“非活动期”患者多为功能性治愈的优势人群，对其进行抗病毒治疗，可提高功能性治愈率，降低乙肝相关死亡率。
表5. “非活动期”患者发生HBV再活动、肝硬化、HCC和死亡的风险
（引自讲者幻灯）
图7. “非活动期”HCC发生已启动
（引自讲者幻灯）
表6. “非活动期”治疗组HBsAg清除率高于未治疗组
（引自讲者幻灯）
4
不确定期患者
一项来自美国、新加坡和中国台湾的多中心研究显示，基线为不确定期患者的HCC累积发病率（2.7%）显著高于基线为“非活动期”患者（0.6%），高至4.5倍[39]；在随访10年中，维持为不确定期患者的HCC累积发病率（4.6%）显著高于维持为“非活动期”患者（0.5%），高至14倍（图8）。美国、欧洲和亚洲14个中心对855例不确定期慢性CHB患者进行10年随访研究发现，抗病毒治疗可显著降低该类患者的HCC风险，未接受抗病毒治疗的不确定期患者的HCC累计发生率为的15%，治疗组仅为4%，约高4倍（图9）。因此，不确定期患者的疾病进展风险不容小觑，对这类患者的积极治疗也很重要。
图8. 不确定期患者累积HCC发生率显著高于“非活动期”
（引自讲者幻灯）
图9. 美国、欧洲和亚洲14个中心对855例不确定期CHB患者抗病毒 治疗10年随访研究：抗病毒治疗可显著降低HCC风险
（引自讲者幻灯）
CHB“全治”策略
为了加速消除CHB，“全治”策略应运而生。该策略主张对所有HBV检测阳性的患者进行治疗，即只要HBV DNA或HBsAg检测呈阳性，就应给予治疗。自2020年开始，多个国家及学术组织相继提倡CHB“全治”策略（图10），尽管各策略覆盖范围与指南执行比例略有差别，但殊途同归，皆为顺应治疗标准逐渐放宽的趋势，全面覆盖各类CHB患者，治疗率高达94%-100%（图10），有助于消除乙型肝炎。
图10. CHB“全治”策略
（引自讲者幻灯）
回顾其他疾病的治疗策略发展历程，1991年丙肝虽使用干扰素治疗治愈率仅为30%-40%，但依然开展全治策略；2013年艾滋病治疗中，只要发现HIV RNA阳性就进行抗病毒治疗；2003年高血压、2000年高血糖、2014年高血脂也相继实施“全治”策略。相比之下，CHB抗病毒药物价格相对较低，副作用较小，且安全性良好，更应积极推动CHB全治策略。
小 结
正如世界肝炎联盟（WHA）所呼吁[40]，实现CHB消除目标的必要条件，是确保所有CHB患者的治疗可及性，同时，治疗指南必须符合HBV感染者的诊治需求。目前，我国在CHB防治方面仍存在诊断率低、治疗率低和CHB相关死亡率高等问题。因此，突破传统指南限制，扩大治疗可及性是克服上述问题的关键所在。只有通过提高治疗率、有效降低死亡率，才能达到WHO“2030年消除病毒性肝炎”的宏伟目标。
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来源：临床肝胆病杂志一点号
