摘要：糖尿病肾脏疾病（DKD）作为糖尿病（DM）的最常见的微血管并发症之一，也是导致患者致残和死亡的主要原因之一。DKD发病机制复杂，病因和发病机制尚未完全明了。

糖尿病肾脏疾病（DKD）作为糖尿病（DM）的最常见的微血管并发症之一，也是导致患者致残和死亡的主要原因之一。DKD发病机制复杂，病因和发病机制尚未完全明了。

传统观点认为长期的高血糖所致的糖脂代谢障碍和血流动力学改变以及氧化应激触发众多炎症分子和途径的激活是DKD患者功能和结构性肾损伤的主要原因。

但是越来越多的证据表明免疫系统介导的炎症反应参与了DKD发生以及发展。

白细胞、巨噬细胞、单核细胞以及促炎细胞因子、趋化因子及其受体、粘附分子和转录因子等多种炎症分子在DKD发展中相互影响、高度复杂和多样化地参与多个通路。

DKD防治的关键在及时诊断和早期合理干预。近几年随着质谱（MS）等技术的发展，维生素D（VitD）代谢物与多种疾病之间的关联成为研究热点。

其中DKD患者体内VitD代谢物的研究已成为一个重要的领域。近年来研究发现，VitD在机体内除了调节钙磷代谢外，还与许多非骨骼性疾病的发生发展密切相关，这些疾病包括心血管疾病、癌症、自身免疫性疾病和慢性肾脏疾病等。

VitD对免疫炎症反应的调节方式有多种，其作用可能对DKD的预防和进展产生非常积极的影响，为DKD防治的药理控制提供了非常好的前景，也是新的目标。

近些年，VitD缺乏成为目前公认的全球性公共问题，2022年发布的一项全球维生素D营养状况数据评估全球人群中VitD水平较低，血清25-羟维生素D低于25nmol/L-30nmol/L的患病率约为5%-18%，低于50nmol/L的患病率约为24%-49%。

已有研究证实VitD缺乏或不足在慢性肾脏病（CKD）患者中普遍存在，且CKD患者肾功能损伤的进展与VitD缺乏程度相关。

研究发现CKD患者补充VitD或其类似物治疗后患者蛋白尿水平和估算肾小球滤过率（eGFR）水平会有一定程度的改善。

肾脏的炎症涉及肾脏固有细胞之间以及固有细胞与浸润性白细胞之间复杂的相互作用，即使在DKD的早期阶段，免疫细胞也会在肾脏中积累，VitD往往通过与维生素D受体（VDR）结合而发挥生物学作用。

在分子水平上，VitD以激素形式通过核维生素D受体（nVDR）发出信号，VDR是一种配体调节的转录因子，VDR介导的信号转导通路在DKD的发展中起着关键作用，如炎症反应、免疫调节、减少蛋白尿、抑制RAAS系统和预防纤维化。

单核/巨噬细胞

近年来大量研究表明，巨噬细胞作为先天性免疫的重要组成部分是DKD主要的浸润性免疫细胞类型，在实验性DKD动物模型和肾活检中常见于肾小球和间质中。

最近的研究表明，巨噬细胞响应患病肾脏复杂的微环境刺激表现不同的表型，不同的活化表型最终决定肾脏疾病的转归。

肾损伤后，骨髓来源的单核细胞迅速募集到肾小球和肾小管间质，它们被激活并分化为促炎的M1巨噬细胞。

M1巨噬细胞的特征是分泌一系列促炎因子，包括一氧化氮合酶（iNOS）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-1（IL-1）。

M1型巨噬细胞具有促炎及促纤维化作用，其启动Th1型适应性免疫反应并损害正常组织。

相比之下，M2型巨噬细胞活化能发挥抗纤维化及促进组织修复的作用，M2巨噬细胞诱导Th2型免疫应答，分泌大量转化生长因子-β（TGF-β）和抗炎细胞因子。

M2巨噬细胞，可以根据其活化刺激和功能，依据体外试验定义为三种功能亚型：M2a，M2b和M2c。

M2a巨噬细胞，高度表达标志物精氨酸酶1（Arg-1），产生大量的抗炎IL-10和IL-1受体拮抗剂（IL-1ra），并抑制促炎细胞因子（IL-12，IL-1，TNF-α）的分泌和NO的产生，从而发挥抗炎和免疫抑制功能。

M2b巨噬细胞特异性上调IL-10，下调IL-12，诱导T细胞分泌IL-4，进而促进B细胞产生抗体，诱导抗炎Th2免疫反应，M2c巨噬细胞分泌大量IL-10和TGF-β，抑制炎症免疫反应，促进伤口愈合和组织纤维化。

TREM-1（Triggeringreceptorexpressedonmyeloidcell-1）在巨噬细胞上表达，与炎症反应的扩增有关，可作为慢性炎性疾病诊断和治疗的生物标志物。

研究者进行小鼠体内和体外实验，采用免疫印迹法和免疫荧光染色法检测TERM-1和STAT-1的表达及观察巨噬细胞表型的变化，发现巨噬细胞的激活与STAT信号通路有关。

研究者对链脲佐菌素（STZ）诱导的小鼠DKD模型进行VitD治疗干预18周后发现，VitD可通过抑制高葡萄糖诱导的STAT-1磷酸化来降低TREM-1，从而抑制巨噬细胞向M1表型转化，加强M2表型的激活，减轻肾脏的足细胞损伤，减少蛋白尿从而发挥抗炎作用。

糖尿病肾病患者蛋白尿的程度与肾小球硬化和肾小管间质纤维化的进展相关，以往关于巨噬细胞在肾纤维化中的作用的研究主要集中在炎症相关损伤和损伤修复上。

在炎症条件下，Wnt配体主要来自巨噬细胞，Wnt信号传导是多个促纤维化途径网络的核心，Wnt/β-连环蛋白信号在肾脏疾病中的应用是通用的，是巨噬细胞对肾纤维化信号通路的直接贡献。

帕立骨化醇（paricalcitol）是第三代合成的VitD类似物，研究者通过动物实验发现paricalcitol可以通过抑制Wnt表达和阻断β-连环蛋白介导的基因转录，改善蛋白尿和肾脏损伤。

单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）也被称为CC趋化因子配体2（CCL2）,由单核细胞和肾小管上皮细胞以及系膜细胞产生的促炎细胞因子，MCP-1在肾脏中的表达也与浸润巨噬细胞的数量、间质病变相关。

MCP-1被认为是DKD患者肾小管损伤和肾脏炎症程度的标志物。DKD患者的尿MCP-1水平升高，并与白蛋白尿的严重程度相关。

同时也有研究证明MCP-1对肾小球细胞也发挥了重要的直接作用。

MCP-1受体即CCR2在体外和体内中均被驻留的肾小球细胞暴露，在系膜细胞中，MCP-1与CCR2的结合可诱导细胞间黏附分子-1（ICAM-1）的上调，从而具有直接的促炎活性。

研究者利用帕立骨化醇（Paracalcitol）处理链脲佐菌素（STZ）诱导的糖尿病小鼠，通过抗F4/80抗体（一种巨噬细胞特异性抗体）进行免疫染色来量化肾小球中的单核细胞/巨噬细胞浸润。

该研究发现在STZ诱导的糖尿病小鼠中，肾小球中F4/80阳性细胞的数量增加（超过四倍），并且F4/80阳性细胞的增加可以通过Paracalcitol治疗达到部分正常化的效果。

该研究还发现VitD可以靶向抑制核转录因子（nuclearfactor-κB,NF-κB）的活化，抑制系膜细胞中高葡萄糖诱导的MCP-1表达，充分表明VitD可能通过预防或减少巨噬细胞的浸润来发挥肾脏保护作用。

树突状细胞（DC）细胞/T细胞

DC充当T细胞的抗原呈递细胞（APC），具有免疫原性和耐受性，它主要是将抗原加工并呈递给T细胞以刺激其分化，在适应性免疫反应的启动中发挥重要作用。

VitD已被证明可以在不同水平上影响单核细胞和DC，使它们能够发挥耐受性活性，这可用于更好地控制自身免疫性疾病。

T淋巴细胞是人体重要的免疫细胞群，T细胞同时表达VDR和CYP27B1。幼稚T细胞表达低水平的VDR，然而激活后的T细胞VDR表达得到上调。

活性VitD可刺激下调在DC上表达的主要组织相容性复合体（MHC-II）和共刺激分子（如CD40、CD80和CD86），导致T细胞活化。

活化的VitD或VitD类似物抑制DC因子的产生，特别是影响T辅助细胞分化为Th1细胞的IL-12和影响T辅助细胞分化为Th17细胞的IL-23。

VitD还可促进抗炎细胞因子IL-10的表达，以调节T细胞的分化方向从而发挥抗炎作用。

细胞因子是一组具有药理活性的低分子量多肽，它们具有自分泌和旁分泌信号传导的特征性功能，是免疫系统的重要效应因子。

这些分子可分为几类即白细胞介素、干扰素、集落刺激因子、转化生长因子、肿瘤坏死因子和趋化因子，随着疾病的进展发现许多细胞因子表达增加。

此外，肾活检分析证实，在DKD所有阶段的肾小球和间质中均存在炎症细胞和细胞因子，它们不仅仅相互协同而且又相互制约，构成了复杂的细胞因子网络，在DKD的发生、发展中起着重要作用。

本文从免疫调节和细胞因子的影响两方面，强调了DKD中免疫调节的可能机制，并为活性VitD治疗DKD提供了理论依据。

但是，目前VitD用于改善治疗DKD的确切机制仍然有待确定，VitD对DKD患者免疫调控的研究正迅速转向其作为临床生物标志物，以及人类临床试验中靶向治疗的疗效评估方面。

来源：Mr刘聊健康