摘要：引用本文:刘宏艳, 程娜, 郭丽娟, 等. 单肺移植术后自体肺肺癌的临床病理特征和预后分析[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2025, 48(4): 358-364. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20241203-00716.

通信作者：钟定荣，中日友好医院病理科

引用本文:刘宏艳, 程娜, 郭丽娟, 等. 单肺移植术后自体肺肺癌的临床病理特征和预后分析[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2025, 48(4): 358-364. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20241203-00716.

摘要

目的探讨终末期肺疾病患者单肺移植术后自体肺发生肺癌的临床病理特征及预后。

方法回顾性分析2017年9月至2021年6月中日友好医院247例单肺移植术受者中12例自体肺发生肺癌患者的临床、病理及随访资料，其中男11例，女1例，年龄46~67（59.25±5.75）岁。分析患者临床病理特征与预后的相关因素。

结果12例受者中11例移植前有吸烟史，移植前肺原发疾病包括特发性肺纤维化8例，结缔组织病相关性肺间质病3例和慢性阻塞性肺病1例，移植到自体肺继发肺癌的时间间隔为3~53（30.0±16.2）个月，11例确诊肺癌时相关的肿瘤标志物升高，胸部CT和（或）PET-CT显示自体肺新发结节或高FDG摄取结节。12例肺癌组织学类型包括1例小细胞癌和11例非小细胞肺癌（7例鳞状细胞癌，3例腺癌和1例SMARCA4缺失型未分化癌）。临床分期Ⅳ期8例，Ⅲ期1例，Ⅰ期3例；3例Ⅰ期和1例Ⅲ期患者接受手术治疗，Ⅳ期患者采用放、化疗和姑息疗法。随访至2024年9月，10例死亡，1例生存，1例失访，中位生存时间7个月（2~47个月），1年累积生存率为9.2%。

结论单肺移植后自体肺患肺癌的发病风险增加，预后极差，组织学类型大多数为鳞状细胞癌，对移植后高危人群密切监测早期发现肿瘤可能会延长生存时间。

本院自2017年4月至2021年12月单中心完成肺移植手术414例，其中单肺移植247例，移植后对侧自体肺发生肺癌的患者12例，发病率为4.9%，明显高于同期双肺移植肺癌的发病率0.6%（1/167）。目前国内相关研究数据很少，本研究通过对本中心单肺移植后保留的自体肺发生肺癌病例资料进行系统性回顾，探讨单肺移植后肺癌发生的危险因素、临床病理特征及预后，旨在提高对移植后肺癌的早期监测和筛查策略的认识。

对象与方法

1.研究对象：回顾性纳入2017年9月至2021年6月在中日友好医院247例行单肺移植术受者中12例自体肺发生肺癌的患者，其中男11例，女1例，年龄46~67（59.25±5.75）岁，分析其临床病理及随访资料。

2.病理检查和诊断标准：12例受者均通过病理检查确诊肺癌。诊断肺癌时送检的标本类型包括：肺叶切除标本、经支气管镜活检组织及穿刺组织。所有组织标本均由3.7%的中性甲醛液固定24 h，常规石蜡包埋，4 μm连续制片，苏木精-伊红（HE）染色。辅助诊断免疫组化采用EnVision二步法，一抗分别为TTF-1、NapsinA、P40、CK5/6、CK7、CK（AE1/AE3）、CgA、Syn、CD56、BRG1、INI-1、Ki-67。所有HE切片和免疫组化染色切片均按照世界卫生组织2021年修订的第五版《胸部肿瘤分类》标准，由高年资主治以上病理医师作出诊断。

3.临床资料及随访质控：分析12例患者移植前的临床基线资料、实验室检查结果、影像学［胸部CT和（或）PET-CT］以及病理学图像资料，对比肺部原发病、肺癌发生解剖部位、从移植到罹患肺癌的时间间隔、组织学类型、临床分期、治疗及结局。复阅单肺移植时切除的病肺以及诊断肺癌时保留的自体肺手术或活检的病理组织切片。对肺移植受者新发肺癌的随访从移植后3个月开始，以避免预先存在的癌症，随访时间从肺癌诊断之日起至患者死亡、移植失败/再移植、失访或登记范围结束（2024年9月）时截止。本研究设计方案通过中日友好医院临床研究伦理委员会审核（2023-KY-287）。

4.统计学分析：使用SPSS 27.0统计软件进行分析，计量资料以均数±标准差表示，计数资料用率和构成比表示，Kaplan-Meier法进行生存分析。

结果

12例单肺移植受者临床病理资料详见表1，移植前肺部原发病8例诊断为IPF，3例结缔组织病相关性间质性肺疾病（connective tissue disease and interstitial lung disease，CTD-ILD）和1例慢阻肺病，11例有吸烟史，其中10例吸烟指数≥400，为重度吸烟者。所有患者移植术后均规律应用醋酸泼尼松、他克莫司和吗替麦考酚酯三联抗排异药物治疗，从移植到自体肺继发肺癌的间隔时间3~53个月，平均（30.0±16.2）个月，并且诊断肺癌时肿瘤标志物（CYFRA21-1、CEA、SCC、NSE、ProGRP）均有升高，CT和（或）PET-CT显示自体肺新发结节或高代谢结节（图1A~1C）。12例经手术切除或活检病理确诊为肺癌，包括1例小细胞癌和11例非小细胞肺癌。

图1单肺移植术后受者自体肺发生肺癌典型影像学和病理表现，其中图1A~1C为例3患者2021年4月因IPF右肺移植术后胸部CT影像（1A），2021年9月CT显示左肺下叶结节，最大径3.0 cm（1B），PET-CT示左肺下叶FDG摄取增高结节，SUV最大值7.2（1C）；图1D为例6患者，肺癌组织学类型为角化型鳞状细胞癌 HE 高倍放大；图1E为例4患者，肺癌的组织学类型SMARCA4缺失型非小细胞癌 HE 高倍放大；图1F为免疫组化染色显示异型的肿瘤细胞BRG1蛋白（SMARCA4基因编码）表达缺失 BRG1蛋白阴性 高倍放大

肺部原发病诊断IPF和CTD-ILD的移植病肺组织学有重叠，表现为寻常性间质性肺炎（usual interstitial pneumonia，UIP），即肺组织显示蜂窝状改变，肺下叶较上叶、远端肺较肺门更明显；低倍镜下UIP呈现不均匀的纤维化改变和结构异常；明显的纤维瘢痕区、蜂窝改变区及轻微的纤维化区混杂分布，没有明显的移行和过度（空间异质性），新鲜的活动性纤维化和非活动性陈旧性胶原化并存（时间异质性）。而慢阻肺病气管镜下表现为慢性支气管炎及肺气肿的形态学改变。12例肺癌中1例组织学类型为小细胞癌，11例非小细胞肺癌组织学类型分别是7例鳞状细胞癌（图1D），3例腺癌和1例SMARCA4缺失型未分化癌（图1E，图1F），3例腺癌同步进行肺癌驱动基因（包括EGFR/KRAS/NRAS/BRAF/PIK3CA/HER2基因突变、MET跳跃突变、ALK/ROS/RET融合基因）检测，结果均为阴性；临床分期Ⅰ期3例，Ⅲ期1例，Ⅳ期8例（1例小细胞癌为广泛期）。治疗方面，3例Ⅰ期患者及1例Ⅲ期患者接受自体肺肺叶切除术，8例Ⅳ期患者，1例鳞癌（例9）口服靶向药物阿法替尼（afatinib）治疗1个月，1例（例3）行放疗，1例小细胞癌（例5）行EP和EC方案化疗，1例（病例10）采用放疗+化疗（地塞米松+培美曲塞+卡铂），4例（病例1、7、8、12）姑息治疗/未治疗。

随访截止到2024年9月，12例患者中10例死亡，1例生存，1例失访，中位生存时间7个月（2~47个月），1年累积生存率9.2%（图2）；10例死亡患者中7例死因为肺癌，3例（例2、5、6）为感染所致的休克或呼吸衰竭。

图212例单肺移植受者自体肺患肺癌的累积生存率

讨论

肺移植术分为单肺移植、序贯式双肺移植、心肺联合移植和活体肺叶移植，术式的选择目前没有绝对的一致性标准，但通常会考虑患者年龄、肺部原发疾病及供体情况。单肺移植主要适用于没有慢性化脓性肺部疾病和肺动脉高压的患者，因此多数接受单肺移植的患者患有慢性阻塞性肺疾病和肺纤维化。单肺移植后受者免疫抗排斥药物的使用和自身慢性肺部疾病，是肺癌发生的主要危险因素，因此单肺移植受者肺癌发生率为5%~10%，发病风险是双肺移植受者的6倍［8］，而从移植到确诊肺癌的中位时间间隔一般为37.2~39.7个月［4，9］。对既往20年临床资料的荟萃分析结果表明，在2 168例接受单肺移植的患者中，有24例在保留的自体肺中发生了肺癌［10］。值得注意的是，在一项131例连续的单肺移植受者和131例与之按原发疾病匹配的双肺移植受者进行比较的研究中，9例单肺移植受者在保留的自体肺中发生了原发性肺癌，而与之匹配的双肺移植患者均未发生肺癌［11］。Lashari等［12］的近期研究结果显示，双肺移植受者中肺癌的患病率为0.96%，而单肺移植受者中的患病率为3.5%。本中心的数据（0.6%比4.9%）与国外报道结果相似。综合文献结果显示，单肺移植受者肺癌的发生率明显高于双肺移植受者。

肺移植受者患肺癌的机制尚不明确，然而，存在许多潜在的相关因素。直观来看，肺移植受者所患肺部疾病的潜在病因可能是一个影响因素。在所有肺移植受者中，34%的患者基础疾病诊断为间质性肺疾病［13］。在纤维化肺疾病中，与普通人群相比，特发性肺纤维化（IPF）患者患肺癌的风险要高出3.34倍［14］。肺癌常发生在受纤维化影响的肺部区域，因此更倾向出现在下叶肺的周边区域，这种分布特点可能与持续性炎症有关。成肌纤维细胞的活化增殖、细胞应激、生长因子表达的改变、氧化损伤以及遗传因素，都被认为是这两种情况（特发性肺纤维化和肺癌）的共同影响因素［15］。在特发性肺纤维化和肺癌的发病机制中都涉及遗传关联，而且其中一些遗传因素可能是两者共有的，包括表面活性物质蛋白基因SFTPA1和SFTPA2的功能性突变，由端粒酶逆转录酶突变引起的酶活性受损所导致的端粒不稳定，p53、p21、p16 和 KRAS 基因的突变［16］。目前针对抗癌药物与抗纤维化药物之间特定协同作用的持续研究，可能会推动特发性肺纤维化（IPF）治疗方法的发展，并有助于人们更深入地了解在特发性肺纤维化背景下肺癌的发生机制［12］。

除了潜在的病理生理因素外，男性、吸烟史、年龄、移植后的时间和长期服用抗排异药物所致的免疫抑制状态都是自体肺癌发生的危险因素［5，7］；普通人群中，患癌风险随年龄增长而增加，男性超过60岁，肺癌风险会从0.95%翻倍至2.35%，女性则从0.79%升至1.75%［17］。研究显示，自体肺癌的风险会随着移植后时间的推移而增加，这可能反映了免疫抑制、局部炎症和（或）反复肺部感染的累积效应。移植到确诊肺癌的时间间隔不同研究报道的数据不尽相同，但多数提示移植后2~4年是肺癌发生频率最高的时间［4, 5，12］，本研究中移植后诊断肺癌的平均时间间隔为（30.0±16.2）个月。移植后长期的免疫抑制疗法可能与细胞及细胞修复系统的直接损伤有关。一般来说，免疫抑制药物通过减少T淋巴细胞发挥作用，降低急性排斥反应的发生率，从而提高移植物的存活率。同时也会降低免疫监视能力，这有利于非典型细胞的存活和增殖［18］。

单肺移植后自体肺肺癌的病理特征及预后：移植前肺部基础疾病IPF的肺癌好发于下叶肺和肺的外周区域，这一解剖学分布特征与IPF中炎症纤维化改变相似［19］。肺移植受者患肺癌最常见的组织学类型是鳞状细胞癌，其次是腺癌，与普通人群中肺癌以腺癌为主存在区别［20］。本组患者组织学类型鳞状细胞癌最多，其次为腺癌，3/4病例癌位于保留的一侧自体肺下叶，且1/2病例为周围型肺癌。3例腺癌（原发肺部疾病为2例IPF和1例CTD-ILD）肺癌相关驱动基因检测均为阴性。Guyard等［21］的研究提示，与吸烟者患的腺癌相比，特发性肺纤维化（IPF）相关的腺癌中KRAS基因突变的频率较低，或许表明在特发性肺纤维化中，与肺部炎症相关的内源性致癌作用更为显著。此外，本组1例IPF患者诊断SMARCA4缺失型非小细胞肺癌，这是第五版WHO《胸部肿瘤分类》新增加的一类肿瘤，恶性程度高，临床比较罕见，组织学表现为大而圆上皮样细胞成片状浸润，染色质呈空泡状且核仁明显，核分裂象多，可见坏死，免疫组化染色BRG1蛋白（SMARCA4编码产物）为完全缺失表达具有诊断意义。这一类型肿瘤表现为高度侵袭性行为，预后差，中位生存期4~7个月［22］，该例诊断后10个月患者死亡。

就一般人群而言，早期肺癌比晚期预后好，但这一预后情况似乎不适用于肺移植受者。国外越来越多的研究［5，23］证实，即便早期阶段，肺移植受者的肺癌治疗效果比散发性肺癌差，生存率非常低。本研究中诊断肺癌的患者大多数临床分期较晚，2/3患者接受了手术和放、化疗的治疗，除1例Ⅰ期受者至今生存外，其余受者在确诊后4~12个月内死亡，1年累积生存率不到10%，预后极差。其原因可能包括：（1）单肺移植的肺纤维化患者，早期肺癌的影像学表现可能被自体肺的纤维化病灶所掩盖，因此尽管对移植后的肺纤维化患者每年进行胸部CT筛查方案，但近四分之三（73.4%）患者在Ⅲ~Ⅳ期才被诊断出肺癌［18］。（2）免疫抑制治疗可能会加速临床上未被察觉疾病的进展，促进肿瘤的侵袭性行为和转移。（3）大多数肺移植受者身体状况不佳且肺储备有限，无法被视为肺切除或常规化疗和（或）放疗的合适人选［24］。进而言之，对于接受非手术治疗（包括化疗、放疗或两者兼有的治疗）的患者来说，全身性或局部毒性以及移植器官功能的维持是主要关注点。化疗可能会因直接的细胞毒性作用，或是与抗排斥药物相互作用，而增加同种异体移植器官功能障碍的风险［25］。因此，针对单肺移植后高风险人群除了定期胸部CT监测外，必要时检查血清肿瘤标志物并辅以PET-CT，有助于监测仅凭解剖影像学检查可能难以发现的肿瘤和远处转移情况。

研究的局限性 尽管本研究回顾性分析了单肺移植后自体肺肺癌发生的危险因素、肺癌的发病特点、组织学特征及治疗和预后，但有以下局限性：（1）研究对象为单一机构的一组患者，且移植后发生肺癌的病例数量有限；（2）鉴于肺癌的临床意义和不良预后，没有关注肺移植后人群中会出现其他恶性肿瘤，如皮肤癌和淋巴增殖性疾病；（3）移植后自体肺肺癌整体预后差，很难准确评估系统化疗或局部治疗（手术/放疗）的疗效。今后还需进行多中心大样本长期的随访进一步深入探索。

来源：呼吸科空间