摘要：随着经济的发展，人们的生活方式发生了巨大变化，肥胖和糖尿病的发病率呈上升趋势。肥胖和2型糖尿病的发生、发展关系密切，体质指数（BMI）较高的人群中2型糖尿病的发病率也较高。

随着经济的发展，人们的生活方式发生了巨大变化，肥胖和糖尿病的发病率呈上升趋势。肥胖和2型糖尿病的发生、发展关系密切，体质指数（BMI）较高的人群中2型糖尿病的发病率也较高。

一直以来，2型糖尿病以内科治疗为主，但治疗效果并不理想。1995年减肥外科医生在外科学年鉴杂志上发表了一篇具有开创性意义的文章。

此文用随访10年的结果展示了当时作为减肥手术的胃转流术对肥胖合并2型糖尿病患者迅速且持久的降糖效果，这是人们首次发现治愈2型糖尿病的方法--代谢手术。

代谢手术起源于减肥手术，腹腔镜外科的问世提高了代谢手术的安全性，推动了代谢手术的发展。

代谢手术的手术方式主要有4种，即垂直胃袖状切除术（VSG）、胃转流术（RYGB)、可调节胃束带术（AGB）、胆胰分流术（BPD），其中VSG和RYGB的有效性和安全性均较好，在临床上应用较多。

临床研究表明，代谢手术不仅能有效减轻体重、改善糖代谢，还能延缓2型糖尿病大血管和微血管并发症的发生和发展，同时对血压、血脂也有改善作用，并能降低心血管事件的发生率。

2011年国际糖尿病联盟提议BMI>30kg/m2的2型糖尿病患者经正规内科治疗血糖控制仍不佳时，可采用代谢手术治疗，指出代谢手术是一种安全、有效、经济的治疗肥胖合并2型糖尿病的方法。

2015年9月，在伦敦举办的第二届糖尿病治疗峰会将代谢手术写入2型糖尿病的标准治疗方案，标志着代谢手术迈上了一个新台阶。

代谢手术在国内外应用越来越多，减重及降糖效果显著，但其改善糖代谢的机制尚不能完全阐明。

初期，Pories等认为术后血糖的改善主要由热量限制和体重减轻引起，但目前研究表明胃肠道激素、胆汁酸、肠道菌群等在其中也发挥重要作用，对代谢手术作用机制的研究已经从直观的解剖学水平逐渐深入到了复杂的分子生物学水平。

热量限制和体重下降

临床上常用的4种代谢手术均能引起术后的热量摄入减少，为研究热量限制对RYGB术后患者糖代谢的影响，将RYGB组（术后早期，无明显体重减轻）和超低热量饮食组（与RYGB组热量摄入相当）分别行静脉葡萄糖耐量试验。

在排除胃肠道对血糖影响的情况下，两组在胰岛素敏感性和胰岛B细胞功能改善方面无差异。说明热量限制是代谢手术治疗早期独立于体重减轻的改善糖代谢的主要机制。

发表的另一项研究采用自身对照的方法，发现研究对象在超低热量饮食阶段获得了糖代谢的改善，而在RYGB术后早期无糖代谢改善。

分析原因为手术应激反应导致术后血糖升高，同样认为RYGB术后早期糖尿病的迅速缓解与热量限制有关。

但多项研究显示，行减重手术后患者的糖代谢改善能维持数年甚至十年以上，而患者热量摄入数月内就能恢复至接近正常水平，暗示代谢手术的降糖作用存在其他机制。

胰岛素抵抗是2型糖尿病发生的病理生理学机制之一，肥胖尤其是腹腔内脂肪的堆积与胰岛素抵抗密切相关。

减重是肥胖合并2型糖尿病治疗的关键，合并肥胖的2型糖尿病患者接受代谢手术后能获得显著的体重减轻及糖代谢的改善，推测手术引起的体重减轻可通过增加胰岛素的敏感性调节糖代谢。

但术后体重减轻并不代表2型糖尿病的长期缓解，代谢手术对2型糖尿病的长期缓解还存在独立于体重的其他作用机制。

消化道解剖结构的改变和肠道适应性变化

RYGB术后糖尿病缓解的患者，糖代谢的改善通常表现为口服葡萄糖耐量试验的改善，而不能表现为静脉葡萄糖耐量试验的改善，说明胃肠道在糖尿病的缓解中发挥重要作用。

RYGB和BPD通过建立胃小囊和旷置部分消化道，减少了胃容量，限制了营养物质的吸收，从而起到减轻体重及改善糖代谢的效果。

前肠假说认为这种两种术式的消化道重建使食物避开了能分泌“抗肠促胰素”的肠管，有利于降糖激素发挥作用。

动物实验中，十二指肠-空肠转流术和十二指肠腔内套管植入术这2种实验术式通过模拟RYGB胃肠道解剖结构的改变，都使小鼠获得了体重减轻和糖耐量的改善，能够支持前肠假说这一观点。

但目前尚未明确“抗肠促胰素”具体指哪一种或哪一类激素。后肠假说认为未被充分消化的食物和胆汁被快速运送至远端小肠。

刺激肠道粘膜分泌胰高血糖素样肽-1（GLP-1）、酪酪肽（PYY）、胃泌素调节素（oxytomodulin）等能够改善糖代谢的激素，从而发挥降糖作用，回肠转位术对糖代谢的改善支持这一假说。

然而，这两种假说虽有道理，但不能解释VSG和AGB对2型糖尿病的缓解作用。VSG通过切除全部胃底和胃大弯侧大部分胃体使胃容量减少，从而限制食物摄入。

但这种从解剖角度讲是一种单纯限制性手术的VSG，在临床研究和大鼠研究中都显示了与RYGB相似的减重和降糖效果。

可见其作用机制不单为消化道解剖结构的改变，还可能涉及到肠道适应性改变和复杂的神经内分泌因素。

Jean-BaptisteCavin等发现人和大鼠RYGB术后食物流经肢粘膜内分泌细胞增生，肠促胰素分泌细胞数量增加，糖转运蛋白基因表达增加，提高了葡萄糖处理能力。

相比之下，VSG术后的人和大鼠没有出现肠道粘膜内分泌细胞增生的现象，而是肠道吸收葡萄糖减少。

由此可知，不同的术式会引起不同的肠道适应性变化，RYGB和VSG可分别通过增加葡萄糖的处理能力和延缓葡萄糖的吸收来影响血糖稳态。

胆汁酸、FGF19、FGF21的变化

与糖耐量正常的人相比，2型糖尿病患者循环血中胆汁酸、GLP-1、成纤维细胞生长因子19（fibroblastgrowthfactor19，FGF19）水平明显下降。

RYGB和VSG术后，随着糖耐量的改善，三者水平升高，而AGB、超低热量饮食和内科药物治疗对2型糖尿病患者胆汁酸、GLP-1、FGF19水平无明显影响。

用导管将大鼠的胆汁从胆总管直接引流到中远端空肠来模拟RYGB胆汁酸流向的改变，大鼠循环血中胆汁酸和GLP-1水平较前升高，且获得了体重下降、糖耐量改善等与RYGB相似的效果。

对于肥胖的2型糖尿病患者，直肠给予牛磺胆酸，能引起剂量依赖的GLP-1、胰岛素分泌增加和血糖下降，这都说明胆汁酸能促进GLP-1和胰岛素分泌从而调节糖代谢。

胃肠道重排增加了远端小肠和结肠中胆汁酸和未被充分消化的食糜的暴露，从而增加胆汁酸的肠-肝循环并使肠道GLP-1、FGF19表达增加，但该观点不能解释VSG术后胆汁酸、GLP-1和FGF19水平的升高。

VSG能使小鼠肠粘膜上皮细胞表达钠胆汁酸盐转运体从而增加胆汁酸的肠-肝循环，这可能是VSG术后循环血中胆汁酸水平升高及下游信号分子表达增加的原因之一。

基础研究表明，胆汁酸主要通过法尼醇X受体（FXR）和G蛋白偶联胆汁酸受体（TGR5）对糖脂代谢和能量代谢起调节作用。

肠道中的胆汁酸，尤其是鹅去氧胆酸，能激活FXR，使回肠FGF19表达增多。FXR缺失的小鼠行VSG后不能显示出对糖代谢的改善作用。

有研究显示，胆汁酸对糖代谢的调节与FGF19相关而与GLP-1相关性不大，暗示胆汁酸主要通过FXR通路调节糖代谢。

成纤维细胞生长因子21（FGF21）与FGF19同属于成纤维细胞生长因子家族，能够改善胰岛素敏感性，降低血葡萄糖糖和甘油三酯水平。

患有2型糖尿病的肥胖人群较糖代谢正常的肥胖人群有更高的FGF21水平，增高的FGF21被认为是发生在胰岛素抵抗之后的一种代偿反应，能够增加骨骼肌和脂肪组织对葡萄糖的摄取，有助于改善糖代谢。

但研究发现通过节食、AGB、VSG、RYGB获得糖耐量改善后FGF21水平的变化不尽相同，且FGF21缺失的小鼠行RYGB后，同样获得了体重的减轻和血糖的下降。

总之，FGF21作为糖脂代谢和能量代谢的信号调节分子，在代谢手术改善糖代谢机制中发挥的具体作用尚未明确，但其研究前景广阔，可能成为肥胖和糖尿病治疗的新靶点。

肠道菌群的变化

随着对肠道菌群研究的逐渐深入，基础和临床研究发现肠道菌群的变化与许多疾病相关，如较低的肠道菌群丰富度容易引起肥胖、胰岛素抵抗、脂代谢紊乱等。

RYGB和VSG都能使肠道菌群发生变化，RYGB的影响更为显著。将RYGB术后小鼠的肠道菌群移植到非手术组小鼠，非手术组小鼠体重减轻。

存在代谢综合征的受试者接受正常志愿者的肠道菌群后，胰岛素敏感性增加。以上研究用科赫法则证明了肠道菌群能够影响糖脂代谢。

调节肠道菌群表达的基因大部分位于小肠，而这正是RYGB肠道解剖改变的主要部位，推测肠道菌群的变化也是RYGB和VSG改善糖代谢的重要机制之一。

代谢手术作为一种有效的治疗肥胖合并2型糖尿病的方法，其对代谢的改善是多因素相互作用的结果，目前基础和临床实验更加着重于研究胆汁酸、胃肠道激素、成纤维细胞生长因子和肠道菌群的变化在其中发挥的作用。

然而，代谢手术效果虽然显著，但仅对胰岛功能较好的患者有效，并不能逆转衰竭的胰岛B细胞功能，而且部分患者出现术后体重反弹和糖尿病复发的情况，可能与年龄偏大、糖尿病病程长、胰岛功能差等因素有关。

对代谢手术潜在机制的深入研究有助于制定更佳的手术纳入及排除标准，选择合适的手术时机和手术方式，使更多的患者从中受益。

长远来看，对代谢手术机制的研究将会帮助人们寻找治疗肥胖和糖尿病的新靶点，为更加安全、有效的治疗提供新思路。

来源：Mr刘聊健康