中南大学发表最新Nature论文

摘要：急性心肌梗死是全球范围内致病和致死的主要病因。临床研究已证实，心肌梗死后心脏损伤的严重程度呈现昼夜节律模式：晨间发病的患者往往表现出更大的梗死面积及更差的临床预后。然而，调控这些昼夜变化的分子机制仍未阐明。

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

急性心肌梗死是全球范围内致病和致死的主要病因。临床研究已证实，心肌梗死后心脏损伤的严重程度呈现昼夜节律模式：晨间发病的患者往往表现出更大的梗死面积及更差的临床预后。然而，调控这些昼夜变化的分子机制仍未阐明。

2025 年 4 月 24 日，中南大学湘雅二医院阮溦副教授作为第一作者兼共同通讯作者，联合德克萨斯大学休斯敦健康科学中心Holger Eltzschig教授、Kuang-Lei Tsai教授团队，在国际顶尖学术期刊Nature上杂志发表了题为：BMAL1–HIF2A heterodimer modulates circadian variations of myocardial injury（生物钟核心蛋白BMAL1与缺氧诱导因子HIF2A协同调控昼夜节律性心肌损伤）的研究论文。

该研究首次揭示了生物钟核心蛋白BMAL1与缺氧诱导因子HIF2A在心肌缺血状态下形成功能性异源二聚体，构建“生物钟–缺氧信号”的互作桥梁，解释了心肌损伤的昼夜节律差异，为基于生物钟的精准干预奠定了关键机制基础。

在这项最新研究中，研究团队发现，核心生物钟转录因子BMAL通过与缺氧诱导因子HIF2A以昼夜动态模式形成具转录活性的异源二聚体，从而调控心肌损伤的节律性变化。

为了证实这一发现，研究团队解析了 BMAL1-HIF2A-DNA 复合物的冷冻电镜结构，揭示了 BMAL1 内部的结构重排，这使得昼夜节律与缺氧信号之间能够相互交流。BMAL1 通过增强 HIF2A 的转录活性并稳定 HIF2A 蛋白来调节昼夜节律性缺氧反应。研究团队进一步确定了双调蛋白（Amphiregulin，AREG）是BMAL1-HIF2A复合物的节律性靶点，对于调节心肌损伤的日间变化至关重要。

从药理学角度靶向 BMAL1-HIF2A-AREG 通路进行靶向治疗，可提供心脏保护作用，且当与该通路的昼夜节律阶段相一致时，其疗效最佳。

总的来说，这些发现确定了一种控制心肌损伤昼夜节律变化的机制，并突显了基于生物钟的药物干预在治疗缺血性心脏病方面的治疗潜力。

值得一提的是，Nature同期发表了新闻与观点文章：Heart-attack outcomes are worse in the morning when activity of protein duo dips，介绍了阮溦等人揭示了心脏病在早晨发作时后果更严重的机制。