摘要：第十五届病毒性肝炎慢性化重症化基础与临床研究进展学术会议刚刚在重庆圆满落幕。本次大会亮点纷呈，而大会主席、陆军军医大学西南医院王宇明教授根据当下肝病治疗领域的难点与热点话题，精心设计的三场“专家争鸣”环节，将大会引向高潮。《国际肝病》特别邀请王宇明教授为我们揭

编者按：第十五届病毒性肝炎慢性化重症化基础与临床研究进展学术会议刚刚在重庆圆满落幕。本次大会亮点纷呈，而大会主席、陆军军医大学西南医院王宇明教授根据当下肝病治疗领域的难点与热点话题，精心设计的三场“专家争鸣”环节，将大会引向高潮。《国际肝病》特别邀请王宇明教授为我们揭秘这三场“专家争鸣”的诞生背景和核心观点，并为我们阐述当前免疫疗法在清除乙型肝炎病毒（HBV）或实现功能性治愈方面面临的挑战及策略。

争鸣1：抗HBV核苷类似物是否越新越好？是否应该根据此原则吐故纳新？

王宇明教授：对于“抗HBV核苷类似物越新越好”这一观点，我认为在大多数情况下，新一代药物确实有其存在的合理性，因为新的药物往往是为了满足临床需求而诞生的。然而，并非所有新药在疗效和安全性上都优于旧药。有时，新药的出现可能是为了解决旧药存在的某些安全性问题，但并不一定意味着它在疗效上就有显著提升。

回顾抗HBV核苷类似物的发展历程，从拉米夫定（LAM）开始，在强效和快速方面都达到了较高水平，但它的主要缺点是耐药率较高。随后出现的阿德福韦酯（ADV），虽然耐药少见且位点较为特殊，但存在肾脏损伤和骨骼问题的潜在风险，故只能将其剂量限制到10mg，致使疗效相对较弱，称为“次理想剂量”。替比夫定（LdT）虽然具有免疫调节作用，并对肾损伤有一定的逆转作用，但同样存在与LAM类似的高耐药问题，且现已被淘汰。恩替卡韦（ETV）则表现出强效、快速和低耐药的特点，唯表面抗原（HBsAg）血清转换耗时较长，故与LAM等左旋核苷类似物存在相似的交叉耐药位点。

为此，替诺福韦（TDF）应运而生。它的耐药率很低，几乎没有特定耐药株。因此，它最初在核苷（酸）类似物（NUCs）中占据了“半边天”作用，包括初治和经治病人都是如此。然而，虽然TDF耐药率极低，但存在肾损伤的潜在风险，尽管这一风险也仅仅在2%左右，且在大多数患者中并不严重，停用或换药以后很快恢复。不过，在已经有潜在肾损伤风险的高龄或基础疾病人群仍然需要加以重视。

近年来，丙酚替诺福韦（TAF）和艾米替诺福韦（TMF）等新药的出现，进一步丰富了抗HBV核苷类似物的选择。不过，前者与TDF同时头对头的临床验证中第一年的48周的病毒抑制并没有达到等效，特别是在高复制（HBV DNA≥107）时；而且，已经观察到服用者中有5.8%出现脂质代谢异常。相比之下，TMF作为新一代药物，在与TDF同时头对头的临床验证中第一年疗效上不仅与TDF相当，同时越来越多的数据证实，其脂质代谢影响较小。

在耐药性管理和长期预后方面，研究者已经对新旧药物进行了较为充分的评估。需要注意的是，不同药物在不同患者中的表现可能存在差异，因此需要根据患者的具体情况选择合适的药物。此外，新药的临床应用时间相对较短，其长期预后和安全性仍需进一步观察和研究。

综上，虽然新一代抗HBV核苷类似物在某些方面具有优势，但并非所有新药都优于旧药。在选择药物时，需要综合考虑患者的具体情况、药物的疗效、安全性以及耐药性等因素。同时，随着新药的不断涌现和临床研究的深入，我们需要不断更新知识，为患者提供更加精准和有效的治疗方案。在临床实践中，我们不能盲目追求新药和贵药，而是应该根据患者的实际情况和药物的特点进行合理选择。同时，我们也需要关注患者的长期预后和生活质量，为患者提供全面的健康管理服务。

争鸣2：肝脏恶性肿瘤的组织基因检查是否可有可无？

王宇明教授：题目中的“是否可有可无”这一表述，与我接下来要讨论的“是否绝对必要”之间，存在着微妙的差异。

在这次会议中，专家们已经对肝脏恶性肿瘤的组织基因检查进行了深入的讨论。

北京大学第一医院王艳教授指出，肝脏恶性肿瘤包括多种类型，如肝细胞肝癌、胆管细胞癌等，而肝细胞肝癌的驱动基因相对较少，靶向药物的选择也有限。因此，在进行基因检测时，我们需要进行一定的筛选，避免不必要的检测。例如，在化疗方案的选择上，我们可能并不需要了解所有不相关的基因信息。

陆军军医大学西南医院王小红教授提出，液体活检可以作为组织基因检查的重要补充。

解放军总医院第五医学中心福军亮教授则强调，与HCC相比，对于胆管细胞癌等特定类型的癌症，基因检测可能具有更重要的意义。此外，胰头癌与肝脏紧密相连，其基因检测也值得重视。

解放军总医院第五医学中心王永刚教授提到了标本获取的难度、检测方法的准确性以及费用等问题。

主持人温州医科大学附属第一医院陈永平教授总结指出，虽然基因检测在HCC中的应用尚未普及，但随着技术进步和新药研发，其应用前景广阔。然而，基因检测的精准度和费用问题仍是当前的主要挑战，未来需进一步临床验证。

在此基础上，我想用口诀形式归纳和补充一下：

从无到有，不断更新：肝脏恶性肿瘤的组织基因检查是一个从无到有、不断更新的过程。我们不能因为某些原因就否定它的价值，但也要看到它并非完美，需要不断更新和完善。国家医保政策在报销时要求有组织基因检查的佐证，这本身就说明了其具有良好的科学性。

有备无患，留有余地：有时候我们可能会因为担心未来可能出现的情况而进行预防性检测。例如，对于已经进行了根治性治疗的患者，如果其肿瘤组织已经彻底切除，影像检查结果为阴性，这时并不需要立即进行靶免治疗。因为对于已经根治的肿瘤，这些治疗可能并不必要，反而带来额外的不良反应，且其费用较高。因此，我们应该在保有组织样本的情况下，根据患者的具体情况即是否复发来决定是否需要进行进一步的检测和相应治疗。

区别对待，落到实处：不同类型的肝脏恶性肿瘤对基因检测的需求是不同的。例如，胆管癌和胰头癌的复发率较高，因此基因检测可能具有更重要的意义。而对于某些类型的肿瘤，如前列腺癌和甲状腺癌，由于其预后相对较好，因此可能并不需要进行过度的基因检测。在肝脏肿瘤中，HCC如果已经进行了根治性治疗，不进行基因检测也是可以的。

精准应用，百发百中：最后，我们需要强调的是“稳准狠”的原则。在进行基因检测时，我们应该根据患者的具体情况和肿瘤类型来选择合适的检测方法和靶点。同时，我们也需要对检测结果进行准确的解读和应用，以确保治疗的有效性和安全性。

综上所述，肝脏恶性肿瘤的组织基因检查并非可有可无，但也不是不加区别和绝对必要的。我们应该根据患者的具体情况、肿瘤类型以及治疗需求来综合考虑是否需要进行检测。同时，我们也需要不断更新和完善检测技术和方法，以提高其准确性和可靠性。

争鸣3：有关肝衰竭心肾血管并发症防治药物的重新认识已经提出多年，为什么临床应用仍然相对滞后？

王宇明教授：这个问题涉及肝衰竭及肝硬化失代偿期患者的心肾血管并发症防治药物的应用。尽管对于这类药物的新认识已经提出多年，但在临床应用中仍然存在滞后现象。这主要归因于以下几个方面：

首先，年轻医生在这方面的实践经验相对较少。他们往往在面对血压不稳定等复杂情况时，更倾向于使用传统的多巴胺等药物，而对于其他如去甲肾上腺素、米多君、特利加压素等药物的应用则相对谨慎。这在一定程度上限制了新药物在临床上的广泛应用。

其次，指南的推荐与临床实际操作之间存在一定差距。尽管指南中推荐了一些新的药物，但在实际操作中，由于各种原因，如药物的可及性、医生的平时用药习惯均存在差异，患者的个体可有很大差异，致使这些推荐并未得到充分落实。

再者，部分医生对新药物的学习和认识不足，也导致了其应用上的滞后。例如，特利加压素在一些大医院使用较为广泛，不过仍有许多基层医院从未进药和使用过。而去甲肾上腺素等药物，虽然在一些单位被使用，但医生对其控制难度的担忧也限制了其广泛应用。

此外，米多君虽然可以口服，但由于患者自身知识水平和理解能力有限，也限制了其在家中使用的可行性。因此，医生在推荐这些药物时，需要综合考虑患者的具体情况和用药条件。

在小组讨论中，各位教授也提到了一些具体的病例和用药经验。例如，河北医科大学第三医院甄真教授提到顽固性腹水和糖尿病症病人应考虑感染因素和利尿剂的使用，同时建议考虑使用特利加压素、去甲肾上腺素等支持疗法，但需注意不良反应。

南京市第二医院杨永峰教授则提到特利加压素使用时可能出现腹痛、腹泻等不良反应，可通过调节静脉滴注速度来调节。

中山大学附属第七医院黄广宇教授则强调了综合考虑因素，根据效果调整用法用量的重要性。

主持人北京大学第一医院感染疾病科赵鸿教授总结指出，内脏，特别是肝肾血流灌注量不足是核心问题，肝衰竭心肾血管并发症防治药物的重新认识已经提出多年，而临床应用仍然相对滞后。她通过一名慢性肝衰竭病例报告和讨论，让与会者从实战出发，真正认识到重新认识和不断提高的必要性。

最后，应赵教授邀请我也提到了一些具体的用药案例，如多巴胺使用后可能出现的血压增高、心率增快、恶心、呕吐、腹痛等不良反应，以及特利加压素与白蛋白联合使用在扩容和调整内脏血流量方面的经验。同时，我也强调了去甲肾上腺素使用不当可能导致的血管过度收缩和组织坏死等风险。而当前不少住院医师对米多君的应用经验十分缺乏，甚至闻所未闻，亟需加以学习，通过实践不断提高。

总之，我认为在临床实践中，对于新生事物医生应谨慎行事，药物可从小剂量开始，根据患者的具体情况进行个体化调整。对于新药的应用，医生应持开放态度，积极学习并尝试应用，以走出新路，提高治疗效果和生活质量。同时，我们也应加强临床研究和药物评价，为医生提供更为准确和全面的用药指导。

会场内外的学术争鸣：NUCs与PEG IFN的联合治疗策略是序贯还是联合（加用）？

王宇明教授：这是本次会议除了三个学术争鸣之外的一个插曲，我们称之为会场内外的争鸣。当时有代表在讨论中提出来上述问题，即究竟是单药序贯，还是双药联合，包括初治联合和经治加用。实际上，当时他们发现经常有病人出现使用PEG IFN时低水平HBV DNA返阳。现场的专家有两种意见，一种是单药序贯；一种是联合，即双药联合。我们先看看第一种意见。

首先，初期曾经有报道LAM加PEG IFN联合治疗24-48周并未额外获益。

其次，虽然使用PEG IFN时低水平HBV DNA返阳说明有病毒出现，但是一般都是低水平，有可能随着治疗进程，病毒会最终会下降，只是耗时延长。

第一点的结论实际上存在两个问题，一是该研究24-48周疗程仍然不足以说明问题；二是LAM耐药率太高，可能影响结果。

第二点的结论问题在于病毒反弹的后面往往是血清学指标如HBsAg的上升，而使用不良反应比较大的使用昂贵的PEG IFN会因疗程延长而导致病人产生受挫感，从而对依从性产生不利影响。

第三点的结论其实不是问题，因为当前NUCs的集采费用极低，加上医保报销，开支可以忽略不计。

我比较主张联合（加用）策略，可根据应答指导的治疗（response guided therapy，RGT）原则，就是“摸着石头过河”，一旦出现病毒反弹，加用NUCs联合的好处是首先可以取长补短，NUCs的抑制病毒和PEG IFN的免疫调节，理论上和实践上都有协同作用。因为HBsAg的波动常常是跟着DNA走的，DNA阳性以后HBsAg也常常会随之而上扬，因而疗程会延长，“魔高一尺道高一丈”，加上NUCs可以有效缩短疗程。

这个问题涉及到慢性乙型肝炎的基本治疗策略，需要先回顾一下这两种药物的作用机制、各自的优缺点，以及现有的治疗指南和临床研究结果，才能更好地回答这个问题。

总之，联合治疗的目的是为了提高疗效，提高HBeAg转换率和HBsAg的清除乃至转换率，减少耐药风险，缩短疗程。但如何联合，需要具体情况具体分析。

免疫疗法在消除CHB并实现功能性治愈即临床治愈方面的挑战与策略

王宇明教授：免疫疗法在CHB治疗中的应用与肿瘤领域的免疫疗法存在显著差异，其作用机制和临床应用目标完全不同。虽然免疫检查点抑制剂在肿瘤治疗中发挥了重要作用，但其作用机制主要针对肿瘤细胞的免疫逃逸，而HBV的免疫治疗机制则更为复杂。

目前，CHB免疫治疗药物主要分为两类：直接抗病毒作用和间接免疫调节作用。直接抗病毒作用相对较弱，而间接免疫调节作用通过双向调节机制，增强特异性免疫应答，同时抑制非特异性炎症因子。例如，干扰素类药物（如长效干扰素）是目前唯一上市的免疫治疗药物，其主要通过免疫调节发挥作用，而直接抗病毒则是其次的。

在CHB治疗中，免疫疗法面临的主要挑战包括：

HBV cccDNA的持久性：HBV的cccDNA在肝细胞内长期存在，难以通过现有疗法彻底清除，导致病毒持续存在。

免疫系统功能失调：CHB患者的免疫系统功能通常处于抑制状态，难以产生有效的免疫应答，这限制了免疫疗法的效果。

疗效的不确定性：免疫疗法的疗效因人而异，部分患者可能对治疗无反应或反应不佳。

不良反应的管理：免疫疗法可能引发一系列不良反应，如流感样症状、骨髓抑制等，需要严密监测和管理。

关于免疫治疗与传统抗病毒药物的联合应用，目前的研究表明，联合治疗策略可能具有更高的潜力。NUCs与长效干扰素的联合使用，可能在抑制病毒复制的同时，通过免疫调节增强机体的抗病毒免疫应答。然而，联合治疗的具体方案和疗效仍需更多临床研究验证。

在本次会议上，专家们对免疫疗法的应用时机和策略进行了深入探讨。对于初治患者，建议在病毒载量较高时尽早启动免疫治疗，以利用机体免疫系统的活跃状态增强疗效。对于经治患者，在NUCs长期治疗后，若HBsAg水平降至较低水平（如500 IU/mL以下），可考虑联合PEG IFN治疗，以进一步提高临床治愈的可能性。

此外，会议还讨论了免疫疗法的个体化治疗策略。例如，对于部分患者，可采用“休耕治疗”或“脉冲式治疗”的方式，即在停用NUCs后启动免疫治疗，或在持续使用NUCs的基础上间歇性使用免疫治疗药物。这些策略旨在通过免疫系统的动态调节，增强抗病毒效果。

总体而言，免疫疗法在CHB治疗中的应用仍处于探索阶段，但其潜力不容忽视。未来，随着对HBV免疫逃逸机制的深入研究和新药的研发，免疫疗法有望在CHB功能性治愈方面取得突破性进展。同时，联合治疗策略的优化和个体化治疗方案的制定，将是未来研究的重要方向。

来源：洛书大健康