摘要：脓毒症是指机体对感染反应失调导致的器官功能障碍综合征，可引起多种并发症，其中急性肾损伤（acute kidney injury, AKI）是脓毒症危重患者的常见并发症之一。

脓毒症是指机体对感染反应失调导致的器官功能障碍综合征，可引起多种并发症，其中急性肾损伤（acute kidney injury, AKI）是脓毒症危重患者的常见并发症之一。

因为不同研究使用的AKI定义、各地情况及患者人群均不同，所以AKI的发生率和结局随使用的定义和尿量标准的不同而变化，有报道显示高达约50-60%的脓毒症患者并发AKI。

脓毒症相关急性肾损伤（Sepsis-associated acute kidney injury, SA-AKI）患者的住院时间更长，治疗费用更多，同时出现慢性肾脏疾病、心血管事件和死亡等不良结局的风险也更高，使得改善SA-AKI的结局具有挑战性。

通过一项纳入1835名脓毒症患者的回顾性研究，发现90%入住重症加强护理病房（Intensive Care Unit, ICU）的脓毒症患者入住2天内发现AKI，与早期SA-AKI 患者相比，晚期SA-AKI患者平均年龄更小。

尽管SA-AKI的发病率逐年增加，但是其病理生理学基础尚不完全清楚，目前发现炎症级联反应、线粒体功能障碍和微循环功能障等多种机制。

对于脓毒症患者而言，早期识别出有AKI风险或有进展为重度AKI风险的患者并及时启动适当的支持措施是至关重要的，可帮助降低对肾脏的进一步损害。

目前学术界尚无普遍接受的SA-AKI定义。多数学者使用由Sepsis3.0指南提出的脓毒症定义和改善全球肾脏病预后组织(kidney disease improving global outcomes, KDIGO)指南提出的AKI定义。

Sepsis3.0指南定义脓毒症为机体对感染反应失调致器官功能障碍的临床综合征，序贯器官衰竭(sequential organ failure assessment, SOFA) 评分≥2分及以上可认为存在器官功能障碍。

2020年KDIGO指南将AKI定义为尿量且明确或经推断其发生在7天之内。

SA-AKI的诊断需同时符合Sepsis3.0指南脓毒症定义和KDIGO指南AKI定义，并排除其他非感染因素所致的AKI诊断。

美国第28届急性疾病质量倡议工作组的共识报告建议在满足Sepsis3.0指南和KDIGO指南的同时，将SA-AKI定义为脓毒症发作后7天内发生AKI。

脓毒症的主要临床特征为宿主免疫反应失调，常伴随多种器官功能障碍，其传染性因素包括细菌、病毒、真菌、寄生虫等，非传染性因素包括急性重症胰腺炎、严重创伤等。

脓毒症诱发的AKI的临床特征主要是肾功能突然恶化，表现为血尿素氮和肌酐升高，肾小球滤过率和尿量降低等。

目前SA-AKI的发病机制并未完全明确，学术界推测可能与多种因素有关，但目前的大多数理论都是基于动物模型或尸检结果，需要大样本、多中心的前瞻性研究支持。

在脓毒症患者中，炎症级联反应是脓毒症最重要的病理生理学特征之一。

但也有研究显示，除炎症的级联反应外，在脓毒症患者中同样发现了各年龄组中各种特异性免疫细胞和非特异性免疫细胞被抑制的情况，可能与人体毒素蓄积与继发于AKI的异常代谢物分子有关。

肠道是人体70-80%的免疫细胞和至少数百种不同微生物组的家园，因脓毒症引起的炎症和灌注不足可造成肠道损伤，导致肠道屏障功能受损，细菌移位。

实验发现，在AKI发生48小时后机体的EPO水平下降，EPO可以通过使CD4（+）T淋巴细胞活化及增殖、抑制炎症基因表达，帮助免疫调节，因此，AKI患者EPO水平降低可能与免疫抑制有关。

此外，另有研究表明，脓毒症相关的免疫抑制使淋巴细胞功能受损，与SA-AKI 患者中PD-L1在肾小管上皮细胞中的过度表达或CD4+T细胞的减少有关，进一步导致机体血清中乳酸水平升高，影响脓毒症患者预后水平。

在脓毒症和脓毒性休克患者中，及时、有效的液体复苏可以帮助患者体液重新分布以恢复血管内容量，从而维持足够的灌注和组织供氧。避免低血容量或高血容量是预防和治疗AKI的关键因素。

指南建议优先使用晶体液，包括生理盐水、平衡盐溶液和葡萄溶液，初始晶体液量为30ml/kg，同时应反复评估患者当前的体液状态和容量反应指导液体管理，确保足够的灌注压力，同时避免过度灌注导致液体堆积与组织水肿，影响肾功能。

此前已有多项研究对羟乙基淀粉在脓毒症患者中的安全性问题进行了报道，近年来一些细化羟乙基淀粉剂量的研究及荟萃分析发现羟乙基淀粉与 AKI或透析风险增加无关。

关于羟乙基淀粉的肾脏安全性仍需进一步研究。

血管活性药物可维持适当的平均动脉压，并帮助改善肾脏灌注，从而预防AKI 发生。

2021年国际脓毒症和脓毒症休克指南建议使用血管活性药物的脓毒症患者初始平均动脉压目标为65mmHg，患有高血压的SA-AKI患者为确保肾灌注可能需要维持比非高血压患者更高的平均动脉压水平。

去甲肾上腺素一直是治疗脓毒性休克的一线升压药物，作为一种有效的α-肾上腺素能受体与β-肾上腺素能受体激动剂，去甲肾上腺素可导致血管收缩、平均动脉压增加、改善肾灌注的同时对患者心率影响较小。

研究表明使用去甲肾上腺素维持平均动脉压时，可增加心输出量，同时降低血清乳酸水平并改善微血管功能。

多巴胺是一种儿茶酚胺，作用于多巴胺受体、α-肾上腺素受体和β-肾上腺素能受体，其效果具有剂量依赖性。

在较低剂量下，多巴胺通过激活肾脏、脑部和冠状动脉中的多巴胺-1受体，引起血管舒张。

随着剂量增加，多巴胺α-肾上腺素能受体活性逐渐占主导地位，导致血管收缩、全身血管阻力增加；同时，其β-肾上腺素能受体可导致剂量限制性心律失常。

去甲肾上腺素作为血管收缩剂较多巴胺更加有效。目前研究表明多巴胺和多巴胺能药物可在各种生理过程中发挥抗炎和抗氧化特性，可能 SA-AKI患者综合治疗中发挥更多的作用。

儿茶酚胺和加压素是持续性低血压的脓毒症患者在进行液体治疗后首次给予的传统血管加压药。

尽管结局研究中的剂量阈值各不相同，但观察性研究显示，暴露于高剂量血管加压药一直预示着严重的预后。

血管紧张素II是肾素-血管紧张素-醛固酮系统中的一种激素，通过血管收缩和增加醛固酮释放来升高血压，但其可能会造成微循环障碍,目前并不推荐其作为脓毒症休克患者的一线治疗。

当肾功能不足以维持内部环境稳定时，连续肾脏替代治疗( continuous renal replacement therapy, CRRT)可以纠正机体内环境紊乱并维持机体一定的平均动脉压以及肾脏灌注压，因此被学术界公认为是SA-AKI患者最有效的治疗方法。

部分研究建议对于血流动力学不稳定、重度脓毒症和脓毒性休克的患者在没有AKI的情况下进行早期CRRT，帮助去除炎性细胞因子，降低IL-1β和IL-6水平，减少肾损伤，有助于减少肾损伤和促进康复。

而一项回顾性研究表明SA-AKI患者早期开始CRRT 治疗可缩短CRRT的持续时间，但对ICU住院时间、总住院时间、肾功能恢复和死亡率没有影响。

早期给予适当的抗菌药物是降低脓毒症患者死亡率的最有效干预措施之一，抗菌药物的尽早使用对脓毒症或脓毒性休克患者的预后至关重要。

2016年国际脓毒症和感染性休克管理指南推荐抗菌药物应在患者入院后或临床医师经验性判断脓毒症后尽快使用，1小时内最佳，最晚不应超过3小时，因为脓毒症患者延迟应用抗菌药物将增加不良预后风险。

通过对17990名严重脓毒症患者抗生素的治疗效果进行综合评估，结果显示首次抗生素给药延迟与院内死亡率增加有关，抗生素治疗能降低脓毒症患者的第1小时病死率，每延迟1小时使用抗生素治疗，病死率显著增加 。

早期快速合理使用抗生素有助于降低患者出现器官功能障碍的风险，降低SA-AKI患者死亡率。

许多危重患者不可避免的需使用机械通气治疗，以在器官衰竭的情况下提供氧合、通气和气道保护支持。而有报道显示，正压机械通气对肾脏灌注和功能具有潜在的有害影响。

在一项纳入552例接受机械通气的COVID-19患者研究显示，机械通气最终导致56%（311例）患者并发AKI，其中中重度（2期或3期）AKI占AKI患者的63%（196例），发病率及重症比例均高于正常发病率。

而在另一项研究中，机械通气是导致重症AKI患者死亡的独立危险因素， 其相对风险比值比为48.23（95%CI:18.05-128.89）。此外，机械通气也可能引发激素和炎症变化，从而可能增加AKI的风险。

AKI是脓毒症患者的常见并发症，SA-AKI患者往往具有住院时间更长、治疗费用更高、不良预后更大等特点。

因此，临床医生需对SA-AKI的危险因素保持警惕，以实现SA-AKI的及早预防和干预。

SA-AKI是一种具有复杂病理生理学特征的疾病，并且脓毒症和AKI的确切发生时间点往往模糊不清，当医生发现一个急危重症 SA-AKI患者时，数种病理生理通路已被激活。

SA-AKI目前没有标准化的治疗策略，主要以支持性治疗、预防进一步的肾脏损伤为主，包括管理体液平衡、肾脏替代疗法、抗生素的使用、机械通气、减少肾毒性药物的使用等。

关于SA-AKI诊疗方案的进展， 需要学者进一步揭开其发病机制的神秘面纱，需要进一步研究脓毒症诱导的AKI的潜在信号传导机制，从而找到有希望的潜在治疗靶点，开发新的有效药物，并实行个体治理策略，为SA-AKI患者带来更好的结局。

来源：Mr王医学科普