摘要：朗格汉斯细胞组织细胞增生症（LCH）是一种罕见的髓系肿瘤，其临床表现多样，从局部病变到多系统受累不等。成人LCH患者的预后差异显著，伴有高危器官（RO）（肝脏、脾脏和造血系统）受累的患者预后较差。目前，成人LCH的治疗尚无统一标准，亟需通过分子机制研究为精准治
朗格汉斯细胞组织细胞增生症（LCH）是一种罕见的髓系肿瘤，其临床表现多样，从局部病变到多系统受累不等。成人LCH患者的预后差异显著，伴有高危器官（RO）（肝脏、脾脏和造血系统）受累的患者预后较差。目前，成人LCH的治疗尚无统一标准，亟需通过分子机制研究为精准治疗提供依据。既往研究表明，LCH的发病机制与MAPK/PI3K信号通路的异常密切相关。但关于成人LCH患者的分子特征及其与临床特征和预后的关系尚不明确。本研究旨在通过一项单中心回顾性研究，分析报告254例成人LCH患者的病变组织突变基因谱系，以及突变基因与临床特征和预后的相关性。本期，我们邀请到该研究通讯作者中国医学科学院肿瘤医院曹欣欣教授为我们解读这篇研究。
研究方法
研究纳入254例成人LCH患者，通过电子病历收集患者人口统计资料、疾病特征、实验室检查、影像学资料和治疗情况，通过二代测序（NGS）或荧光定量PCR（qPCR）技术分析患者病变组织中的基因突变情况。末次随访时间为2023年12月31日。研究重点分析了BRAFV600E、BRAFindel、MAP2K1等与MAPK/PI3K信号通路相关的基因突变频率及其与疾病分类、器官受累及患者预后的关系。研究结果
研究共纳入254例患者，其中男性168例（66.1%），女性86例（33.9%），中位年龄为34岁（范围：18-69岁），患者基线特征如表1所示。163例患者为多系统受累（MS-LCH，64.2%），34例患者为单系统多灶性受累（SS-M LCH，13.4%），51例患者为单病灶受累(Unifocal LCH, 20.1%)，6例患者为单系统肺受累(SS-P LCH, 2.4%)。MS LCH患者中有49例（30.1%）存在RO受累。
表1
分子突变特征
254例患者中，237例进行了病变组织的NGS检测，其余17例经qPCR检测发现BRAFV600E突变。197例患者（77.6%）携带MAPK/PI3K 通路突变。患者病变组织的基因图谱如图1所示。BRAFV600E最常见，占30.7%（n=78），其次是BRAFindel（18.1%，n=46）和MAP2K1（12.6%，n=32）。BRAFindel的类型包括BRAFN486_P490del（n=38），BRAFL485_P490delinsF（n=2）, BRAFN486_T491delinsK（n=3）, BRAFV487_T491del（n=2）和BRAF487_492delinsA（n=1）。最常见的MAP2K1突变是MAP2K1E102_I103del（n=18）。图1
突变与临床特征的关系
MAPK/PI3K 通路突变分布在不同年龄组（图2A）、不同分类(图2B)间是一致的。BRAFindel在MS LCH患者中的比例显著高于单系统LCH患者（24.5% vs 6.6%，p＜0.001）。BRAFV600E与单系统以及多系统骨受累相关，BRAFV600E比例：单系统骨受累vs非骨受累38.4% vs 16.7%，p=0.005；多系统骨受累vs非骨受累35.0% vs 11.6%，pindel与多系统患者中垂体、肝脏、甲状腺受累相关（图2D）。BRAFindel比例：垂体受累vs非垂体受累32.9% vs 15.4%，p=0.037；肝脏受累 vs 非肝脏受累 43.9% vs 18.0%，p=0.004；甲状腺受累 vs 非甲状腺受累53.1% vs 17.6%，p=0.001。患者分子表型与临床特征的关系如图2所示。图2
生存分析
中位随访32.9 个月（0.4-259.8）时，总体患者的3年总生存（OS）率为96.3%，3年无进展生存（PFS）率为71.9%（图3）。在总体患者中，携带BRAFindel的患者比BRAFindel野生型的患者OS和PFS明显缩短（3年OS 90.0% vs 98.0%，p=0.038；3 年 PFS 46.7% vs 77.6%，pindel的患者比BRAFindel突变野生型的患者 PFS 明显缩短（3 年 PFS 44.6% vs 74.2%，p<0.001）。图3
多变量分析显示（表2），BRAFindel突变是PFS的独立不良预后因素(HR 2.699 [95% CI 1.490–4.887]; P=0.001)。表2
研究结论
BRAF突变与成人MS LCH高度相关，并且是成人LCH患者OS和PFS的独立不良预后因素。曹欣欣 教授
国家癌症中心 中国医学科学院肿瘤医院内科副主任（廊坊院区）
主任医师 博士生导师
中华医学会血液学分会罕见病学组委员
第十一届中华医学会血液学分会青年委员
中国医师协会组织细胞疾病委员会委员
北京医师协会血液内科专科医师分会理事
CACA血液肿瘤整合康复委员会常委
中国健促会浆细胞学会常委
作为课题负责人承担包括国自然面上等多项国家级、省部级课题
发表SCI文章70余篇
参考文献：
Lang M, Chang L, Cai H, Lin H, Liu ZZ, Duan MH, Zhou DB, Cao XX. BRAF Deletion in Adult Patients with Langerhans Cell Histiocytosis Correlates with Multisystem Disease and Poor Outcomes. Clin Cancer Res. 2025 Jan 6;31(1):197-204. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-24-1802. PMID: 39513946.
审核：曹欣欣教授
排版：Cherry
执行：Quinta
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来源：灵科超声波
