摘要：据国际糖尿病联盟（IDF）统计，2021年全球糖尿病患病率为10.5%，全世界有超过5亿人患有糖尿病，同时IDF预计到2045年，患病率将上升至12.2%，糖尿病患者人数将达到7.832亿，其中90%~95%为2型糖尿病。

糖尿病是一种引起代谢紊乱的疾病，患有糖尿病的人群每年都在逐步上升。

据国际糖尿病联盟（IDF）统计，2021年全球糖尿病患病率为10.5%，全世界有超过5亿人患有糖尿病，同时IDF预计到2045年，患病率将上升至12.2%，糖尿病患者人数将达到7.832亿，其中90%~95%为2型糖尿病。

2型糖尿病合并多种慢性并发症，累及多个器官功能，常见包括糖尿病神经病变、糖尿病视网膜病变、糖尿病性肾病、糖尿病足等，严重危害患者健康，最终导致患者致残、生活质量下降，给家庭社会带来极大负担。

其中认知障碍作为2型糖尿病中枢神经病变的一种特殊并发症，正日益受到关注。

按照认知功能损害的程度，临床上分为轻度认知功能障碍和痴呆两个阶段。

有研究显示，糖尿病导致的认知损害早期缺乏典型症状，往往出现明显生活自理能力下降才被察觉。

而认知障碍一旦进展为痴呆，患者各项认知功能将明显减退，临床表现相对突出，此时诊断相对容易，但治疗上已存在极大局限性，给家庭以及社会带来了沉重压力与经济负担。

根据神经科学方面的研究显示，现阶段仍然缺乏能有效治疗痴呆逆转病情的药物及干预手段。

因此早期发现和控制危险因素，对改善患者预后，有着重要积极的意义。

国外开展的多中心的前瞻性队列研究显示，高血糖与认知障碍的发生呈显著相关性。

研究发现，中年肥胖女性通过进食低血糖负荷早餐,可以改善部分语言记忆认知损害，其认为长期高血糖状态对认知功能有着明显的负面影响。

对于即使没有诊断为糖尿病的人群，其糖耐量受损，同样也是造成认知功能障碍的重要风险因素。

动物实验研究显示，阿尔兹海默病(AD)模型小鼠表现出糖耐量异常，且发生的时间节点早于AD小鼠出现认知功能下降症状，以及出现β-淀粉样蛋白斑块等AD相关的神经病理变化。

相关发病机制研究显示，长期高血糖状态，会导致人体血液和组织堆积大量晚期糖化终产物（AGEs）。

而高血糖介导产生的AGEs，加上氧化应激，将导致神经元变性以及损害血管内皮，从而进一步导致认知功能受损。

另一项研究表明，AGEs的积累直接参与了糖尿病血管并发症的发生，从而导致更高的血管性痴呆风险。

糖尿病为长期慢性疾病，需持续使用降糖药物维持，在治疗过程中，可能会造成低血糖的发生。

多项研究报道了低血糖与脑损伤之间的关系，严重低血糖可能与痴呆和认知功能障碍的风险增加有关。

动物研究发现，严重的低血糖不仅会导致海马区神经元坏死，还会导致皮质区神经元坏死。

另外痴呆和低血糖之间还存在一个双向作用联系，在患者认知功能下降的同时，他们管理糖尿病和控制血糖水平的能力也在下降，从而导致低血糖发作风险增加，而低血糖又会再次作用加重痴呆，造成恶性循环。

以上结果提示我们，在临床工作当中，对于已经合并痴呆的糖尿病患者，适度宽松血糖控制水平以及简单易行的降糖方案，可能会带来对于痴呆的保护作用，这有待以后更深入的的研究来论证。

胰岛素抵抗广泛发生于2型糖尿病患者，同时也是2型糖尿病疾病发生的病理机制因素。

既往关于胰岛素作用的研究更多处于外周组织领域，近年来胰岛素抵认与知功能方面的联系，正日益被受到关注。

越来越多的证据表明，胰岛素抵抗参与介导了认知功能受损的过程。

大脑能量失衡

大脑需要葡萄糖来作为主要能量供应，大脑对于葡萄糖的缺乏非常敏感，其对葡萄糖的摄取，需要胰岛素的支持。

但机体一旦出现胰岛素抵抗或缺乏，严重影响葡萄糖代谢，导致大脑能量失去平衡，促进氧化应激的发生，从而产生活性氧，同时会增加脱氧核糖核酸损伤，引起线粒体功能障碍，进一步会驱动促凋亡、促炎和β-淀粉样蛋白促（Aβ）级联反应。

胰岛素和胰岛素样生长因子表达激活减少

胰岛素和胰岛素样生长因子（IGF）信号通路在大脑功能中广泛表达。大脑的神经元和神经胶质细胞，需要胰岛素、IGF-1、IGF-2多肽以及受体基因协同表达。

已有证据显示，脑胰岛素受体表达途径受阻，脑胰岛素功能的实验性耗竭或抑制，这些情况都会增加认知损害，这种分子和生化的异常改变，在AD患者中尤其明显著。

因此，近年来有学者提出将AD命名为3型糖尿病，正是基于AD同时拥有胰岛素缺乏和胰岛素抵抗这两种复杂特性。

多项研究已证实，高脂血症与糖尿病患者认知障碍密切相关。国内一项随访4年，针对437名社区老年MCI居民的队列研究发现，高脂血症的糖尿病患者，有着更高向痴呆转化风险。

然而在2型糖尿病患者中，高脂血症对痴呆的具体发病机制尚无明确结论。近来的动物研究提示，高脂血症可通过下调核因子红细胞2样2（NRF-2）的表达，从而降低脑组织抗氧化酶的活性，进而发生氧化应激（OS）。

大脑区域对OS表现出不同程度的脆弱性，其中海马、杏仁核及小脑颗粒细胞对OS的敏感度表现相对突出。

研究表明，高脂血症可能导致AD小鼠模型中β淀粉样蛋白沉积，从而导致大脑认知功能损害。

在动物试验中观察到糖尿病组小鼠教对照组，血脂水平显著升高，同时脑体积和脑功能均显著降低。推测高脂血症会诱导细胞凋亡，导致神经细胞死亡、记忆丧失和认知功能障碍，显著增加AD风险。

以上研究提示，积极的血脂干预调控，可能有助延缓糖尿病向痴呆的演变发展，但仍需更多的相关研究来进一步探索证实。

糖尿病视网膜病变（DR)、糖尿病肾病(DKD)以及脑微血管病变是2型糖尿病患者常见的微血管并发症。

研究显示，糖尿病微血管并发症与认知障碍的发生存在相关性。众所周知，糖尿病微血管病变常见于视网膜病变。

视网膜和大脑在胚胎学上都来自同一组织，因此具有相似的解剖学和生理学特征，研究发现大糖尿病微血管病变同样也会造成大脑损害。

研究显示，视网膜淋巴系统在浅表毛细血管丛和内核层之间构成了连接网络，同时可以反映脑内神经退行性变程度，以及提示炎症性疾病状态。

一项荟萃分析显示，存在DR的糖尿病患者，有着更高的认知功能障碍风险，同时DR的严重程度与认知损害关系密切，两者相互促进影响，其损害的认知领域，主要包括精神运动和信息处理的速度。

研究认为，2型糖尿病、DR和认知功能障碍之间存在共病关系，2型糖尿病患者出现AD的风险明显更高。

DR和AD存在共同病理机制，包括神经炎症和退行性变、血管退行性变和胶质细胞活化。既往研究已证实，白蛋白尿是血管内皮细胞功能障碍和微血管病变的标志。

Ariton等研究发现，蛋白尿与认知障碍之间存在正相关关系，DN患者微血管循环受损，导致脑和肾脏的低灌注率和血压波动，以及炎症和氧化应激的增加，可能是造成脑功能损害的潜在病理机制。

另外国内一项多中心回顾性研究显示，通过将2型糖尿病患者MMSE和MoCA量表总分与尿白蛋白排泄率、估计肾小球滤过率进行相关性分析发现，2型糖尿病合并DN患者的总体认知功能与DN的微血管病变呈正相关。

以上大多数结果来自观察性研究，因此将肾功能，白蛋白尿和大脑健康联系起来的确切机制尚不清楚，有待今后更进一步的深入研究所明确。

脑微血管病变在2型糖尿病患者中同样较为普遍，研究证实，糖尿病相关的微血管功能障碍与中风、认知功能障碍和抑郁症的风险更高相关，严重影响患者生活自理能力。

脑微血管病变的发病机制复杂，相关研究报道，其包括多元醇代谢异常、糖化过度、氧化应激、淀粉样蛋白β跨血脑屏障异常转运和蛋白激酶C激活等信号通路等多重机制参与。

Peng等研究利用静息态功能核磁共振，观察到2型糖尿病合并脑微血管病变组的患者。

在大脑内左侧楔叶和枕上回的ReHO值降低，脑活动量减少，同时还观察该组患者在视觉处理和视觉记忆等认知领域，受损较为突出。

但该认知损害特点，是否为2型糖尿病合并脑微血管患者特征性病变，有待今后更多的研究支持。

6大血管病变2型糖尿病容易合并颈动脉等大血管病变，造成脑血流动力学的改变，从而影响认知功能。

一项针对高龄2型糖尿病患者的横断面研究也得到了相同的结论，颈动脉狭窄的程度与患者认知功能障碍的严重程度关系密切，严重的颈动脉狭窄增加认知障碍发生风险，两者呈正相关关系。

另外研究发现，除了颈动脉的病变，全身性动脉粥样硬化变化同样提示认知功能下降。这对于早期发现和识别有晚年认知能力下降风险的个体，具有积极意义。

2型糖尿病在全世界范围内广泛流行，是一种危害全人类的慢性非传染性疾病，其患病率高，各种并发症多，严重危害患者身心健康。

而认知障碍做为2型糖尿病中枢神经并发症的一种重要表现，其发病机制极其复杂，血糖波动、胰岛素抵抗、高脂血症、微血管及大血管病变等各种危险因素参与，交互影响。

临床医师应当提高对各种危险因素的认知，做到早期全面评估，对发现的可控因素应做到尽早干预治疗，以减慢患者向痴呆转化的进程，提高其生活质量。

来源：Mr刘聊健康