摘要：溶酶体整合膜蛋白 2 型(LIMP-2) 衍生的螺旋 5 肽足以增加β-葡萄糖脑苷脂酶功能。有了关于相互作用界面的分子细节，现在可以利用这些知识并设计模拟相互作用界面的激活肽或小分子。重要的是，这些化合物必须直接输送到溶酶体中，以免干扰溶酶体β-葡萄糖脑苷脂酶

溶酶体整合膜蛋白 2 型(LIMP-2) 衍生的螺旋 5 肽足以增加β-葡萄糖脑苷脂酶功能。有了关于相互作用界面的分子细节，现在可以利用这些知识并设计模拟相互作用界面的激活肽或小分子。重要的是，这些化合物必须直接输送到溶酶体中，以免干扰溶酶体β-葡萄糖脑苷脂酶运输。为了测试此类化合物，可以应用不同复杂程度的细胞系统。引入了基于 HEK293T 的细胞系统，该系统能够区分运输缺陷和活性降低的β-葡萄糖脑苷脂酶变体。在这个系统中，可以显示帕金森病相关变体β-葡萄糖脑苷脂酶E326K 可以通过 LIMP-2 靶向溶酶体并在那里摘录酶功能。β-葡萄糖脑苷脂酶L444P 位于内质网中，无法通过 LIMP-2 拯救。LMIP-2 的基因工程（消除跨膜螺旋并交换信号肽）产生了一种 LIMP-2 变体，该变体可结合内质网中的β-葡萄糖脑苷脂酶并将其运送到细胞培养上清液中。可以证明，这种运送能够通过 LIMP-2 测试和沉淀未标记的帕金森病相关β-葡萄糖脑苷脂酶变体，这比直接用亲和标签标记的 β-葡萄糖脑苷脂酶具有重要优势。表明，与未标记的变体相比，添加亲和标签（His 标签或 STREP 标签）可显著降低β-葡萄糖脑苷脂酶的酶活性。

来自德国埃尔兰根大学医院Friederike Zunke团队认为，所有帕金森病相关β-葡萄糖脑苷脂酶变体均显示酶活性降低。向此类β-葡萄糖脑苷脂酶变体添加亲和标签可能会导致累加效应，而底层变体的唯一影响可能无法确定。最近在细胞和结构理解β-葡萄糖脑苷脂酶生物学方面取得的进展将为未来几年的基础和转化研究工作提供充足的机会。基于β-葡萄糖脑苷脂酶/LIMP-2 结构的先进β-葡萄糖脑苷脂酶激活剂将开辟新的途径，最终可能使帕金森病患者受益，并带来第一种改善疾病的治疗选择。进一步的努力应集中在确定溶酶体中的β-葡萄糖脑苷脂酶和 LIMP-2 以及所有生理和自然产生的激活剂（如 Saposin C）的状态。这些研究还应包括与疾病相关的β-葡萄糖脑苷脂酶变体，这将进一步增强对β-葡萄糖脑苷脂酶调节和活动的了解，这可能有助于确定针对戈谢氏病和帕金森病的新型改善疾病的治疗策略。关于β-葡萄糖脑苷脂酶及其在（病理）生理过程中的作用，面前有许多令人兴奋的发现。

文章在《中国神经再生研究（英文版）》杂志2026年 1月 1 期发表。

文章来源：Arnold P, Zunke F (2026) Base and translation of β -glucocerebrosidase and its transporter LIMP-2 in neuropathies. Neural Regen Res 21(1):314-315.doi.org/10.4103/NRR.NRR-D-24-01056

来源：中国神经再生研究杂志