摘要：随着年龄的增长，造血干细胞（HSCs）会积累体细胞突变，可通过促进细胞适应性进而导致克隆扩增，这种现象被称为克隆造血（Clonal Hematopoiesis），虽然在年轻个体中非常罕见，但在老年人中却普遍存在，并与血液癌症和年龄相关疾病的风险增加有关。尽管实

撰文 | Qi

随着年龄的增长，造血干细胞（HSCs）会积累体细胞突变，可通过促进细胞适应性进而导致克隆扩增，这种现象被称为克隆造血（Clonal Hematopoiesis），虽然在年轻个体中非常罕见，但在老年人中却普遍存在，并与血液癌症和年龄相关疾病的风险增加有关。尽管实验室小鼠已被广泛用于研究造血系统和干细胞生物学，但关于小鼠HSCs在衰老过程中的克隆选择和群体动态知之甚少。小鼠的寿命较短（约28个月），仅为人类的1/35，因此研究小鼠HSCs的克隆动态和体细胞进化有助于人们理解不同物种之间造血系统衰老的异同【1, 2】。

近日，来自英国Wellcome Genome Campus的Jyoti Nangalia团队在Nature杂志上发表了文章Clonal dynamics and somatic evolution of haematopoiesis in mouse，他们通过对年轻和老年小鼠的HSCs及其前体细胞进行全基因组测序，揭示了小鼠造血干细胞在衰老过程中的克隆动态和体细胞进化。

该团队首先从3月龄和30月龄的C57BL/6J雌性小鼠中分离出HSCs和MPPs，对1845个单细胞来源的克隆进行了全基因组测序。结果显示，小鼠HSCs和MPPs每年积累约45个体细胞突变，尽管小鼠的寿命远短于人类，但其体细胞突变积累速率并未按比例增加，表明不同物种之间的体细胞突变速率可能受到组织特异性进化约束的影响。通过系统发育分析，他们发现HSCs和MPPs在胚胎发生期间已独立建立，并在整个生命周期中平行自我更新，这意味着HSCs和MPPs并非单向分化关系，而是各自独立地贡献于血液生成，这一发现挑战了传统的造血分化模型，即MPPs由HSCs分化而来。随后，他们使用贝叶斯系统动力学模型推断HSCs和MPPs的群体动态，发现小鼠HSCs群体在整个生命周期中稳步增长，最终达到约70000个细胞，每6周自我更新一次，与人类不同，小鼠的HSCs群体在成年后并未出现明显的增长停滞，而是持续增长，表明小鼠和人类的HSCs群体动态存在显著差异。此外，该团队还观察到尽管老年小鼠的HSCs群体中未出现大规模的克隆扩增，但靶向测序鉴定出一些小的克隆扩增，尤其是在血液系统扰动后，这些克隆扩增携带的突变与人类克隆造血中常见的突变基因（如Dnmt3a、Tet2等）相似，表明小鼠和人类的克隆造血选择压力具有保守性。

综上，这项工作通过对小鼠HSCs和MPPs的全基因组测序和系统发育分析，揭示了小鼠造血干细胞在衰老过程中的克隆动态和体细胞进化，为人们理解不同物种之间造血系统衰老的异同提供了新的视角，并为未来的HSCs生物学和衰老研究提供了重要的框架。

制版人： 十一

参考文献

1. Yuan, R. et al. Genetic coregulation of age of female sexual maturation and lifespan through circulating IGF1 among inbred mouse strains.Proc. Natl Acad. Sci. USA109, 8224–8229 (2012).

2. Chin, D. W. L. et al. Aged healthy mice acquire clonal hematopoiesis mutations.Blood139, 629–634 (2022).

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（*排名不分先后）

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来源：科学馆60号