摘要：2024年11月29-12月1日，由中华预防医学会、国家卫生健康委加强脑卒中防治减少百万新发残疾工程专家委员会和国家神经疾病医学中心主办的“2024年中国脑卒中大会”在北京召开。
2024年11月29-12月1日，由中华预防医学会、国家卫生健康委加强脑卒中防治减少百万新发残疾工程专家委员会和国家神经疾病医学中心主办的“2024年中国脑卒中大会”在北京召开。
此次大会上，来自吉林大学第一医院的杨弋教授以“静脉溶栓后出血转化的评估和干预”为主题进行了精彩分享，本文特将报告内容整理成文，以飨读者。
溶栓后出血转化的发生机制
闭塞血管再通：栓子堵塞血管后，其远端的血管缺血麻痹，栓子崩解或向远端移行后，血管通透性增加而引起血液的渗出
再灌注损伤：大面积梗塞的团块效应及其水肿，压迫梗塞周围的血管引起血液滞留，水肿减退后这些小血管发生再灌注，已发生坏死的小血管破裂致斑点状、片状渗血
侧支循环建立：由于新建成的侧支循环血管壁发育不健全，再通时受血液冲击引起出血
阿替普酶诱导的凝血障碍
溶栓相关出血转化的相关因素
症状性颅内出血（sICH）的危险因素：
高龄、肾脏疾病、心衰、房颤、糖尿病、高血压、缺血性心脏病
抗血小板药物的使用，他汀类药物的使用，病情重，基线血糖高
TOAST分型：心源性栓塞发生SICH的比例高
影像学：ASPECTS评分，基线CT显示责任病灶，脑白质病变
微出血个数是导致症状性颅内出血的危险因素
溶栓后出血危险因素
有证据的危险因素：卒中严重程度、高龄、高血压、房颤、糖尿病，基线血糖高、肾功不全、充血性心衰、缺血性心脏病、抗血小板药物使用、影像学梗死灶已显现、白质疏松、脑微出血
各因素证据级别高低不一
单个因素对出血转化的预测价值有限
杨弋教授表示，把这些因素进行不同组合，可以得出不同的量表和评分，但整体而言，其敏感性、特异性相对来说均比较薄弱。
溶栓出血转化风险预测
人工智能在神经科学的应用：疾病风险预测，疾病识别与分类，图像分割
➤ 人工智能模型对溶栓后出血转化风险预测作用的研究
本研究回顾性连续纳入了自2015年7月至2018年5月期间于吉林大学第一医院确诊为急性缺血性脑卒中，并接受静脉溶栓治疗的患者共计603例，其中溶栓后发生出血转化的117例，未发生出血转化的486例。
纳入患者溶栓前基线资料：发病到给药时间，基线NIHSS，基线血糖，基线收缩压，基线舒张压，基础生化等41项临床资料。
结果发现，该预测模型的敏感性和特异性远远超越传统的评分和量表，但这离临床实践还有相当长的路径。该研究提示，基于人工智能方法建立溶栓后出血转化预测模型是可行的，可对今后溶栓治疗决策起到一定的辅助指导作用，但仍需进行大样本量的验证。
溶栓后出血转化的干预策略
杨弋教授表示，与出血转化密切相关的病理基础仍是血脑屏障的功能。如果患者血脑屏障没有严重的破坏，出血转化的风险将会有明显的下降，这在再灌注治疗背景下，对血脑屏障的保护显得尤为重要。
血脑屏障（BBB）是维持脑组织内环境稳定和中枢神经系统功能正常的重要结。BBB由内皮细胞、周细胞、星形胶质细胞、神经元和细胞外基质等组成。生理条件下，血脑屏障调控血液和大脑之间分子的运动，维持中枢神经系统稳态。卒中后，由于紧密连接结构破坏和跨细胞通透性增加，BBB功能障碍，其受损程度与再灌注治疗患者出血转化和预后密切相关。
再灌注治疗是目前缺血性卒中急性期最有效的治疗手段，BBB的破坏对再灌注治疗预后有极大影响。因此，血脑屏障保护是再灌注治疗背景下重要的研究方向。那么如何选择对于血脑屏障有保护作用的靶点，杨弋教授团队进行了以下探索研究：
➤ 外源性重组GAS6对静脉溶栓后血脑屏障保护作用研究
溶栓后出血转化和血脑屏障破坏相关
研究收集了118名接受静脉溶栓治疗的患者，通过蛋白组学方法比较了发生出血转化和未发生出血转化的患者血清中30种血脑屏障功能相关蛋白水平，这些蛋白对血脑屏障的影响主要是在动物或体外实验中有报道，但在静脉溶栓的患者中研究较少。结果发现，与非出血转化组相比，出血转化组血清AxI水平显著降低。
特异性激活Axl蛋白对血脑屏障的影响
针对蛋白芯片的结果，使用外源性重组GAS6(rhGAS6)特异性激活Axl蛋白寻找出血转化可能的干预靶点及其调控通路。
结果表明，针对Axl蛋白的外源性激活显著降低了卒中大鼠再灌注24h及72h后的梗死体积，改善了行为学评分，并显著降低了24h出血量；同时显著降低了卒中大鼠再灌注24h和72h后的脑含水量，以及再灌注36h后的血脑屏障渗漏。
特异性抑制Axl蛋白对血脑屏障的影响(基础研究)
R428是AxI的特异性抑制剂，使用外源性重组GAS6与R428联合给药，进一步验证GAS6通过AxI信号通路对出血转化的保护作用
结果分析表明，R428 逆转了rhGAS6对卒中大鼠梗死体积，出血体积及神经行为学的改善作用；R428逆转了rhGAS6对卒中大鼠血脑屏障的改善作用
以上动物实验表明，GAS6/AxI信号通路激活能够改善卒中后血脑屏障功能从而减少溶栓后出血转化。提示外源性重组GAS6或者激活Axl信号通路有望成为未来静脉溶栓患者血脑屏障保护的新策略
➤ 远隔缺血处理对静脉溶栓后血脑屏障保护作用研究
远隔缺血处理（RIC）：通过诱导远端器官短暂、非致死性缺血，激活机体的内源性保护机制，以提高目标器官对后续的缺血/再灌注损伤的耐受能力。
远隔部位(骨骼肌)受缺血刺激，产生保护性介质，经各种途径传达至脑，激活内源性保护机制，在缺血/再灌注损伤时发挥脑保护效应。
远隔缺血处理有望成为卒中神经保护治疗领域一种具有前景的治疗手段
远隔缺血处理改善静脉溶栓大鼠的血脑屏障功能：
为了探究RIC能否对于超出溶栓时间窗的溶栓治疗起到保护作用，进行了以下实验：
1）将SD大鼠随机分为RIC组以及对照组，在麻醉状态下对RIC组大鼠连续进行7天RIC治疗(对照组只进行麻醉)，每天早晚两次，每次4个循环每个循环结扎5min释放5min。
2）为了进一步探究RIC是否通过PDGF-CC信号通路发挥的保护作用，通过静脉注射或侧脑室注射PDGF-CC蛋白的方式来观察RIC发挥作用的机制。
脑梗死体积、神经功能缺损
溶栓后通过TTC观察脑组织梗死体积情况，结果表明：3/5/7小时3个时间点，RIC组较对照组梗死体积均有减少。观察1天、3天、7天后的神经行为学评分，发现RIC组均较对照组呈现出更低的神经功能缺损情况。
血脑屏障损伤/溶栓后出血转化
溶栓后24h/36h，观察血能屏障破坏及出血转化情况，结果表明3/5/7小时3个时间点，RIC组较对照组BBB损伤程度均有减轻，脑组织出血转化减少。
紧密连接蛋白claudin5，occludin，zo-1，以及层黏连蛋白laminin均为血脑屏障的重要组成部分。在同一溶栓时间点，RIC较对照组四种蛋白含量的表达均明显升高。
PDGF-CC/PDGFRa信号通路
连续七天的RIC治疗能够降低脑卒中溶栓大鼠血液中PDGF-CC水平，同时减少脑组织中p-PDGFRα表达水平；连续七天的RIC治疗能够降低健康志愿者血液中PDGF-CC水平。
侧脑室注射和静脉注射PDGF-CC蛋白能够逆转RIC治疗的血脑屏障保护作用，证明RIC能够通过PDGF-CC/PDGFRα信号通路改善静脉溶栓后大鼠血脑屏障功能。
通过这一基础研究最终得到的结论是，RIC通过调控PDGF-CC/PDGFRα信号通路改善脑卒中大鼠静脉溶栓后的血脑屏障功能。
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来源：医脉通神经科