摘要：糖尿病（DM）已成为一个严峻而又重大的国际公共卫生问题。DM患者发生终末期肾病（ESRD）的风险是非DM患者的10倍，占ESRD发病原因的40%以上，成为导致肾功能衰竭的主要原因。

糖尿病（DM）已成为一个严峻而又重大的国际公共卫生问题。DM患者发生终末期肾病（ESRD）的风险是非DM患者的10倍，占ESRD发病原因的40%以上，成为导致肾功能衰竭的主要原因。

胰腺结石蛋白（PSP）又被称为胰岛再生蛋白（REG）。既往的研究发现该蛋白在胰腺炎症、肿瘤等其他病理损伤的情况下大量合成并分泌进入血液。

随后的研究进一步发现PSP/REG蛋白在消化道、肝脏、脑及肾脏等组织均有表达，在参与胰岛再生、肾脏损伤、炎症创伤、肿瘤发生等方面发挥了重要的作用。

近年来，全球DM患病率的大幅上升与肥胖和代谢综合征导致的T2DM患病率的升高密切相关。这也增加了DM相关的微血管和大血管并发症的患病率，尤其是微血管疾病介导的肾脏损伤。

全世界约50%左右的DM患者合并CKD，但研究表明，仅20-40%的患者为糖尿病肾病（DKD）。

DKD的危险因素由易感因素（年龄、性别、种族和家族史）、启动因素（高血糖和急性肾损伤）及进展因素（高血压、饮食和肥胖）组成。

DM合并CKD可能是单纯的DKD、非糖尿病肾病（NDKD）或NDKD与DKD的组合，肾脏活检是明确诊断的唯一方法。然而，在临床实践中，DM患者很少进行肾活检。

因此，在没有病理活检结果的情况下，一部分DM合并CKD患者通常被临床诊断为DKD。

近年来，我国对DKD提出新的诊断标准：需满足ADA2020年制定的DM诊断标准，有明确的DM病史，同时与尿蛋白、肾功能变化存在因果关系，并排除其他原发性、继发性肾小球疾病与系统性疾病，且符合以下情况之一者：

1.随机UACR≥30mg/g或尿白蛋白排泄率≥30mg/24h，且在3～6个月内重复检查UACR，3次中有2次达到或超过临界值；并除外感染等其他干扰因素；

2.肾小球滤过率（eGFR）＜60ml/min/1.73m持续3个月以上；3.肾活检符合DKD病理改变，可诊断DKD。

一项对欧洲多国T2DM患者进行的横段面研究显示，50%的T2DM患者存在白蛋白尿，22%的患者eGFR＜60ml/min/1.73m2。

对T2DM患者进行前瞻性队列研究发现，T2DM患者发病20年后重度蛋白尿的累积发病率可达50%，这也提示T2DM患者病程越长，发生DKD的可能性越大。

然而在某些情况下，微量白蛋白尿也可以出现自发的缓解或由于药物治疗出现逆转。

在对T2DM患者进行的研究中发现，31%微量蛋白尿患者发展为显性蛋白尿，31%患者在7-8年的随访时间里逆转为正常白蛋白尿，另有38%的患者仍为持续性微量白蛋白尿。

既往对T1DM患者进行的研究认为，病程10年以上的T1DM患者发生DKD往往经历一个明确的自然病程，但该过程在T2DM患者中并不典型。

这种差异主要是由于T2DM患者容易受到年龄、肥胖、血管性疾病及胰岛素抵抗等因素的影响。

一项对新发T2DM患者进行15年的随访研究发现，40%的T2DM患者出现蛋白尿，30%患者eGFR＜60ml/min/1.73m2或血肌酐水平出现翻倍。

值得注意的一点是，在研究过程中，三分之二肾功能不全的患者蛋白尿阴性，三分之一的患者从未出现蛋白尿。

这一研究结果也证实了蛋白尿的发生发展是一种动态波动的情况。

多年来，众多学者一直致力于对DKD早期生物标志物的研究，但临床价值仍需进一步证实。

胰腺结石蛋白（PSP）于1979年首次被法国国立卫生研究所学者DeCaro在慢性胰腺炎患者的胰腺结石和胰液中分离并提取，发现此分泌型蛋白对胰腺导管内碳酸钙结石的形成有明显抑制作用。

Watanabe等分离出人类的REG基因，并与鼠REG基因对比后发现两者存在约三分之二的相似性。

法国学者Rouquier等通过基因克隆技术获取编码PSP蛋白的基因，经过序列对比后发现PSP和REG为同一序列结构，并将此基因重新命名为PSP/REG基因。

最先在鼠类及人体内的胰腺及消化道组织中发现的PSP/REG蛋白被命名为PSP/REGI蛋白，随后在多种哺乳动物的组织器官中也证实了PSP/REG蛋白的存在。

PSP/REG蛋白受体（EXTL3）的mRNA被发现存在于肝脏、心脏、肾脏、脾脏、胃、小肠、结肠、胰腺腺泡细胞、胰腺导管细胞及脑组织中。

随着研究的深入，发现动物及人的体内存在有约17种PSP/REG的同源蛋白，根据蛋白的初级结构将其主要分为4类：I型，II型，III型和IV型。

REGI蛋白被认为是胰岛细胞的再生因子，主要包括REGIα和REGIβ，存在于人类、鼠类及其他动物体内。

REGIα和REGIβ的同源性为87%，人类与小鼠REGI蛋白的相似性为72-74%。REGII被发现仅存在于鼠类的体内，且鼠类的REGII与REGI序列相似性可达76%。

REGIII型包括REGIIIα、REGIIIβ、REGIIIγ和REGIIIδ。REGIII存在于人、鼠类及其他动物体内，并证实了其在除胰腺外包括消化道上皮细胞中也存在一定的再生作用。

REGIV型仅存在于人类及鼠类体内，与其他REG蛋白亚型的相似性最低。

总的来说，在人体内发现有5个REG家族成员的表达:即REGIα、REGIβ、REGIIIα、REGIIIβ和REGIV。

PSP/REGIα蛋白与糖尿病

胰岛功能障碍和进行性衰竭是1型糖尿病（T1DM）的主要特征，也逐步演变为T2DM的发病机制之一。

对高危或新发T2DM患者进行前瞻性研究结果表明，胰岛β细胞功能的急剧减退和胰岛β细胞数量的减少是T2DM进展的关键因素。

REG基因在大鼠胰岛β细胞中发现，它的再生能力首次在一项关于胰岛β细胞再生基因的相关研究中被证实。

Watanabe等在胰腺切除的糖尿病鼠体内注射REG蛋白后发现，小鼠胰岛β细胞数量増加、糖尿病症状得到明显改善。

UnnoM等发现：REG基因敲除鼠的胰岛体积缩小，且胰岛素分泌量减少。而对非肥胖型糖尿病小鼠转入REG基因后，可以促进胰岛β细胞的再生，延缓糖尿病的进展。

此外，在糖尿病啮齿动物模型中，PSP/REGIα蛋白被证明可以增加β细胞质量并刺激β细胞增殖。因此，PSP/REGIα蛋白也被认为是胰岛β细胞再生因子。

在T1DM动物模型中已表明，免疫细胞局部浸润对胰岛β细胞的自身破坏和IL-6的过表达是导致REG基因表达上调的原因。

PlanasR等人在非肥胖转基因的糖尿病小鼠模型中通过基因芯片、实时荧光定量聚合酶链反应和免疫组织化学等方法检测胰岛中REG基因的表达，发现REG基因过表达与T1DM疾病进展有关。

由于炎症刺激和胰岛β细胞质量及功能的丧失，触发了T1DM患者胰腺中REG基因表达的上调和随后的REG蛋白分泌，但在病程长的T1DM患者中REG蛋白水平进行性降低表明胰岛β细胞功能的衰竭。

PSP/REGIα可为T1DM的进展和预后、胰腺或胰岛移植后自身免疫的复发以及免疫治疗提供新的分子靶点。

Bacon等人在肝细胞核因子1A基因突变的成人发病型糖尿病（HNF1A-MODY）的患者中发现血清PSP/REGIα水平显著高于糖耐量正常患者。

我们课题组在前期的多中心横断面研究中也发现，PSP/REGIα水平在糖耐量异常人群中升高，而在T2DM患者中升高的更为显著，提示PSP/REGIα水平可反应胰岛功能损害程度。

此外，PSP/REGIα水平与血糖、HbA1c及糖尿病病程呈正相关，提示血清PSP/REGIα可能是预测T2DM疾病进展的重要标志物。

PSP/REGIα蛋白与肾脏病

Verdier等在健康人的尿液和肾结石中发现存在胰石蛋白，肾组织切片的免疫组化进一步表明，PSP/REGIα蛋白存在于肾小管的上皮细胞中。

HayakawaT等在慢性肾功能衰竭（CRF）行血液透析治疗的患者中发现，PSP/REGIα水平显著高于除急性胰腺炎外的其他疾病，提示血清PSP/REGIα水平既受胰腺疾病的影响，也受肾脏疾病的影响。

这与PSP/REGIα蛋白的mRNA不仅存在于胰腺组织中，也存在于胃粘膜、肾脏等其他组织中有一定的关系。

尿PSP/REGIα与尿NAG的相关性提示尿PSP/REGIα与肾小管损伤有关，而尿PSP/REGIα与BUN、SCr相关性不显著，提示大部分尿PSP/REGIα不受肾小球滤过调节。

Tatemichi等对正常人、肾病患者和重症监护患者的尿液和血清中PSP/REGIα进行了检测分析发现:尿液PSP/REGIα与血清中PSP/REGIα呈正相关，提示血清PSP/REGIα蛋白可通过血液循环进入尿液或肾脏本身合成PSP/REGIα蛋白进入血循环中。

这也反应除胰腺外，肾脏可能是分泌PSP/REGIα蛋白的另一个来源。

T.Saito等通过分离出AQP11缺失的小鼠肾脏进行蛋白质组学分析发现，REGI基因表达水平较野生型小鼠明显升高，并通过PCR技术在小鼠的肾脏组织中发现了REGIα蛋白的表达。

目前有关PSP/REGIα蛋白在肾脏领域的研究相对贫乏，需要更多更深入的研究去探讨PSP/REGIα蛋白与肾功能损伤的相关机制。

PSP/REGIα蛋白与糖尿病、肾脏病、炎症创伤及肿瘤等多种疾病的形成和发生密切相关。

进一步对PSP/REGIα蛋白与T2DM患者肾功能的相关研究进行探讨，并探索其内在机制，将会为临床诊断及治疗提供一个新的靶点。

来源：Mr刘聊健康