摘要：在神经科学领域，大脑如何学习与记忆一直是备受关注的核心问题。而突触可塑性，作为神经科学中极为关键的概念，被认为是学习和记忆的细胞基础。它指的是神经元之间的突触连接在强度和效能上发生改变的能力，这种改变就像是大脑中的 “微调旋钮”，通过修改特定的突触输入，重塑神

本文来源：ImmunoExpress

在神经科学领域，大脑如何学习与记忆一直是备受关注的核心问题。而突触可塑性，作为神经科学中极为关键的概念，被认为是学习和记忆的细胞基础。它指的是神经元之间的突触连接在强度和效能上发生改变的能力，这种改变就像是大脑中的 “微调旋钮”，通过修改特定的突触输入，重塑神经活动模式，进而引导行为的适应性变化。然而，尽管科学家们在突触可塑性的分子和细胞机制方面已经取得了显著进展，许多关键问题仍然迷雾重重。其中，最为突出的便是在学习过程中，特定的突触如何被精准选择以经历不同形式的可塑性变化，这一问题也被形象地称为 “信用分配问题”。同时，在单个神经元内部，是否存在统一的规则来支配突触可塑性，同样有待解答。

过往的体外研究为我们揭示了众多潜在的活动依赖性突触可塑性规则。其中，以赫布理论为基础的规则最为常见，其核心观点是当突触前神经元的输入和突触后神经元的动作电位同时发生时，会驱动突触特异性的可塑性变化，简单来说，就是 “一起放电，一起连接”。但是，除了各种形式的赫布规则外，非赫布规则也相继被发现。更为复杂的是，这些不同的规则常常在同一神经群体中并存，这使得我们难以确定神经元在体内学习过程中，究竟如何运用这些规则。

大多数神经元都拥有复杂的树突分支结构，这些树突就像神经元的 “天线”，接收着绝大部分的兴奋性突触输入。值得注意的是，树突并非均一的结构，它可以根据解剖学和生物物理学特性，细分为不同的功能区域。这些区域的差异很可能影响不同的活动模式，进而参与到突触可塑性的生化过程中。基于此，一个合理的推测是，单个神经元可能会以区域特异性的方式，运用多种活动依赖性的可塑性规则，这或许赋予了神经元更强大的编码能力。

为了深入探究这一现象，研究人员以小鼠为实验对象，开展了一系列精心设计的实验。他们训练小鼠执行一项经典的运动学习任务：在听到特定的听觉提示后，小鼠需要按压杠杆，并且按压的力度要超过设定的阈值，才能获得水作为奖励。在为期两周的训练过程中，研究人员细致地观察到小鼠的表现逐渐提升，成功率不断增加，反应时间逐渐缩短，而且在训练过程中，小鼠的动作刻板性也显著增强，这些都明确地表明小鼠正在进行有效的运动学习。

在小鼠学习的同时，研究人员运用了先进的双光子成像技术。他们在小鼠初级运动皮层的 2/3 层锥体神经元中，同时引入了谷氨酸传感器 iGluSnFR3 和红色位移钙指示剂 RCaMP2。其中，iGluSnFR3 就像一个 “谷氨酸探测器”，当它位于突触后时，可以灵敏地检测到突触前释放的谷氨酸，从而间接反映单个突触的活动情况；而 RCaMP2 则能够报告神经元的整体活动，尤其是树突的钙信号变化。通过这种巧妙的方法，研究人员得以在小鼠自由活动的状态下，同步监测单个突触的输入活动和神经元的输出，为后续的深入分析提供了宝贵的数据。

研究人员首先聚焦于不同树突区域的突触功能组织差异。通过对小鼠运动学习过程中 2/3 层神经元远端顶端或基底树突的成像分析，他们发现了一个有趣的现象：顶端树突上编码运动相关信息的棘突（MRSs）比例明显高于基底树突。尽管顶端和基底树突的 MRSs 在运动期间的时间动态变化较为相似，大多数棘突的活动在运动开始前就已启动，但顶端棘突的活动起始时间相对更早。进一步的研究表明，顶端棘突之间的共同活动率显著高于基底棘突，这意味着顶端突触更容易形成与任务相关的功能簇，而基底突触在这方面的趋势则相对较弱。

接下来，研究人员深入探讨了突触可塑性的规则。他们对连续两天的神经元进行结构成像，在训练前一天获取神经元的初始状态，在训练当天进行功能成像，以此来寻找能够预测第二天结构可塑性变化的功能特征。由于棘突面积通常被视为突触后强度的可靠指标，研究人员通过长期追踪棘突面积的变化，成功识别出了经历结构长时程增强（sLTP）和结构长时程抑制（sLTD）的棘突。

对于顶端树突，研究发现那些在训练早期发生 sLTP 的棘突，在前一天与附近棘突的共同活动水平明显更高，而且共同活动率与棘突面积的后续变化呈现出正相关关系。此外，sLTP 事件在空间上呈现出聚集的趋势，即发生 sLTP 的棘突之间的距离比预期的更短，这进一步支持了局部突触共同活动能够促进顶端树突 sLTP 的观点。然而，在基底树突中，并没有观察到突触可塑性与附近棘突共同活动之间存在紧密的联系，二者的相关性较弱，而且在空间上也没有明显的聚集现象。

传统的赫布可塑性理论指出，突触前和突触后神经元动作电位的同时发生，会促进它们之间连接的增强。为了验证这一理论在体内学习过程中的适用性，研究人员探究了突触输入与体细胞活动同步性对可塑性的影响。结果发现，在顶端树突中，同步活动率与棘突面积变化之间不存在明显的相关性，而且在训练早期，发生 sLTP 和 sLTD 的棘突，其同步活动率也没有显著差异。这表明在顶端树突中，同步活动率并不能直接指导学习相关的可塑性变化。与之形成鲜明对比的是，在基底树突中，同步活动率与棘突面积变化呈现出正相关关系，发生 sLTP 的基底棘突同步活动率较高，而发生 sLTD 的棘突同步活动率较低。

为了进一步验证基底突触可塑性对体细胞活动的依赖性，研究人员采用了一种巧妙的实验方法。他们利用一种靶向体细胞的超极化钾通道 Kir2.1，将其导入神经元中。这种通道就像一个 “开关”，能够使神经元超极化，从而抑制动作电位的发放。实验结果显示，阻断体细胞活动对顶端树突的突触可塑性没有明显影响，但却显著改变了基底树突的可塑性，使得 sLTP 棘突的比例大幅下降，而 sLTD 棘突的比例则增加了两倍。

综合以上一系列的实验结果，研究人员得出结论：在学习过程中，单个神经元会在不同的树突区域采用不同的可塑性规则。顶端树突的可塑性主要由局部突触共同活动驱动，而基底树突的可塑性则关键依赖于神经输出。这些差异可能源于树突区域在解剖学和生物物理学特性上的不同。例如，远端树突具有较高的电阻抗，这使得局部突触共同活动能够更有效地引起树突的去极化和钙内流，进而触发顶端树突的可塑性变化；而反向传播的动作电位在沿着树突传播的过程中会逐渐衰减，对远端树突的可塑性调节作用相对较弱。

这项研究的意义远不止于揭示大脑的奥秘。对于人工智能领域来说，模仿这种分区学习的机制可能催生更高效的学习算法。想象未来的机器人能像人类一样，快速掌握新技能并持续优化操作精度，这将彻底改变工业生产和日常生活。

在医学领域，针对不同树突特性的干预手段可能成为治疗神经疾病的新方向。例如，通过增强基底树突的可塑性来改善帕金森患者的运动控制，或是利用顶树突的群体学习特性帮助阿尔茨海默病患者重建记忆网络。

对于普通人而言，这项研究最大的启示或许在于学习方法的革新。刻意练习时不仅要注重重复训练（强化基底树突），也要创造机会进行跨领域的知识联结（激活顶树突）。就像优秀的音乐家既要反复练习音阶，也要广泛涉猎不同风格的作品，这种多维度的学习方式可能正是大脑高效学习的秘诀。

当我们惊叹于小鼠在滚轮上灵活奔跑的身影时，不妨思考这场发生在微观世界的学习革命。顶树突与基底树突的双轨并行机制，不仅解开了大脑如何存储技能的千古之谜，更为我们理解意识本质提供了全新视角。在这个充满无限可能的神经科学时代，也许有一天，我们真的能解锁大脑的全部潜能，让终身学习不再是人类的美好愿景，而是触手可及的现实。

摘要 突触可塑性通过修改特定的突触输入来重塑神经活动和行为，从而成为学习的基础。然而，在学习过程中，哪些突触在体内会经历不同形式的可塑性，以及这些规则在单个神经元中是否一致，这些规则仍然不清楚。在小鼠运动学习过程中，采用单突触分辨的在体纵向成像技术，我们发现L2/3锥体神经元的顶树突和基底树突表现出明显的活动依赖性突触可塑性规律。与附近的突触和活动一致的突触后动作电位，分别预测局部协同活动的顶端和基底突触的加强。阻断突触后尖峰减少基础突触增强而不影响顶端可塑性。因此，个体神经元在学习过程中以特定于隔室的方式在体内使用多个活动依赖性可塑性规则。

原文：https://www.science.org/doi/10.1126/science.ads4706

来源：人工智能学家