Sci Adv丨新疗法显著提高前列腺癌对PARP抑制剂的敏感性

摘要：当前针对晚期前列腺癌的治疗主要集中在靶向雄激素受体（Androgen Receptor,AR）信号通路。然而，去势抵抗性前列腺癌（Castration-Resistant Prostate Cancer,CRPC）的出现以及对AR信号通路抑制剂的耐药性仍然是持

当前针对晚期前列腺癌的治疗主要集中在靶向雄激素受体（Androgen Receptor,AR）信号通路。然而，去势抵抗性前列腺癌（Castration-Resistant Prostate Cancer,CRPC）的出现以及对AR信号通路抑制剂的耐药性仍然是持续存在的挑战。

近日，哈佛医学院附属医院Brigham and Women’s Hospital的Li Jia教授研究团队在Science Advances发表题为

Acute BRCAness induction and AR pathway blockage through CDK12/7/9 degradation enhances PARP inhibitor sensitivity in prostate cancer的最新研究，提出了一种治疗CRPC的新策略，通过同时靶向三种细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK12、CDK7 和 CDK9）来实现治疗效果。

研究中使用的蛋白质降解靶向嵌合体（PROTAC） BSJ-5-63 能有效降解CDK12，进而降低BRCA1和BRCA2等同源重组修复基因的表达，引发持续的类似BRCA突变的“BRCAness”状态。同时，该化合物还能通过降解CDK7和CDK9来抑制AR信号通路。这种双重机制显著提高了前列腺癌细胞对PARP抑制剂的敏感性，不仅不依赖其同源重组修复（Homologous Recombination Repair,HRR）状态，而且无论是针对AR阳性还是AR阴性的CRPC均有疗效。

值得注意的是，由BSJ-5-63诱导的“BRCAness”状态具有持久性，这为顺序使用PARP抑制剂提供了时间窗口，有助于降低治疗相关的毒性和耐药风险。这一策略也为解决CRPC对AR抑制剂的耐药问题提供了新方向。通过同时靶向DNA修复机制和AR信号通路，BSJ-5-63有望为更广泛的患者群体带来潜在益处。这项研究是前列腺癌靶向治疗领域的重要进展，也凸显了在突破治疗瓶颈方面采用创新方法的必要性。