摘要：辛辛那提儿童医院的科学家及其合作者发现，随着年龄增长，肠道细菌副产物会渗入血液，促进白血病前细胞的生长，显著增加患血癌的风险。他们的研究还指出了一种潜在的早期干预方法，即通过靶向 ALPK1 受体来阻止白血病和其他与年龄相关的疾病的进展。

辛辛那提儿童医院的科学家及其合作者发现，随着年龄增长，肠道细菌副产物会渗入血液，促进白血病前细胞的生长，显著增加患血癌的风险。他们的研究还指出了一种潜在的早期干预方法，即通过靶向 ALPK1 受体来阻止白血病和其他与年龄相关的疾病的进展。

《自然》杂志发表的新研究表明，与年龄相关的肠道变化会促进白血病前血细胞的生长。

辛辛那提儿童医院的科学家与一个国际研究团队合作，发现了肠道健康与血癌风险之间存在惊人的联系。他们的发现或将重塑我们对衰老、炎症以及白血病早期发展的理解。

随着年龄增长，或肠道健康受到疾病破坏，肠道内壁的完整性会逐渐减弱。这种减弱会导致细菌副产物进入血液。一种由特定肠道细菌产生的分子，可以作为信号刺激休眠的白血病前血细胞的生长。这些细胞的扩增是白血病发展为全面爆发的关键一步。

该研究结果于 2025 年 4 月 23 日发表在《自然》杂志上。该研究首次详细阐述了这一生物学过程的运作方式。研究还表明，同样的机制可能影响其他疾病的风险，尤其是在患有一种鲜为人知的血液疾病——潜能未明的克隆性造血（CHIP）的老年人中。

“这项研究显著增进了我们对血癌发展和进展机制的理解，尤其是在老年人群体中。令人兴奋的是，我们或许还能找到一种早期干预的方法——在这些前白血病细胞演变成更具侵袭性的疾病之前。我们期待开展进一步的研究，以进一步探索这种新方法，”辛辛那提儿童医院高级白血病治疗与研究中心主任、该研究的通讯作者 Daniel Starczynowski 博士指出。

“我们的研究表明，与年龄相关的肠道变化是血癌发展的一个非传统风险因素。因此，呵护您的肠道可能比以往任何时候都更加重要，”实验血液学和癌症生物学部门的副研究员、该研究的第一作者 Puneet Agarwal 博士说道。

美国有超过47万白血病患者，每年新增确诊病例超过 6.2 万例。根据美国国家癌症研究所的监测、流行病学和最终结果 (SEER) 项目，预计到 2024 年，这些患者中将有近 2.4 万人死于该疾病。

左图显示，当血细胞与 73 岁健康老年人的血浆一起培养时，会形成一种名为 TIFAsomes（红色）的微小信号结构，而当与 31 岁健康年轻人的血浆一起培养时，则不会形成。辛辛那提儿童医院癌症专家领导的一项新研究发表在《自然》杂志上，报告称，这些与衰老相关的 TIFAsomes 可以被一种细菌副产物激活，这种副产物可以从肠道逸出进入血液，并促进白血病前细胞的增殖。目前，该研究团队正在研发一种化合物，可以在白血病发展到全面爆发之前阻止这一过程。图片来源：辛辛那提儿童医院医学中心

虽然白血病的存活率多年来有所提高，但它仍然是一种危及生命的癌症，尤其影响 65 岁以上的人群。科学家们长期以来一直想知道，为什么年龄会成为如此重要的危险因素。现在，Starczynowski 和他的同事们可能找到了一个令人信服的答案。

随着年龄增长，肠道内壁的通透性会增强，从而导致肠道内容物与血液系统之间发生更多相互作用。在老年人的肠道内，多种常见的革兰氏阴性细菌往往会大量繁殖，产生一种名为 ADP-庚糖的细菌糖。事实证明，这种细菌副产物进入血液后会引起问题。

Starczynowski 表示：“ADP-庚糖仅存在于老年人的血液循环中，有利于白血病前体细胞的增殖。这种糖也存在于肠道疾病的年轻人体内。”

这项研究涉及一系列复杂的实验，旨在阐明ADP-庚糖如何像白血病前期“燃料”一样发挥作用的机制。重要的是，研究团队发现细胞内形成了名为TIFAsomes的微小信号结构，这表明ADP-庚糖可以激活白血病前期血细胞的扩增。

事实上，该团队开发了一种 TIFAsome 检测方法，这是一种检测血液循环中 ADP-庚糖活性的新型血液测试。

一旦可以测量该过程，研究团队就可以看到潜在的深远影响。

潜能未明的克隆性造血 (CHIP) 指的是人体血细胞逐渐发生突变，为疾病的发生发展奠定基础的一种疾病。这些突变细胞随后会产生多个副本，即克隆体。其中一些突变已知与血癌有关。但另一些突变则与其他疾病有关，包括心脏病、中风和炎症。

据估计，70 岁以上的成年人中有 10% 至 20% 患有 CHIP，但很少有人知道，因为他们没有症状，而且还没有常规筛查。

在这项新研究中，研究人员培育了模拟 CHIP 的小鼠。在这些小鼠中，早期白血病前体细胞在暴露于肠道细菌中的 ADP-庚糖时显著扩增。

“这是一场由各种风险因素组成的完美风暴：与年龄相关的肠道菌群变化和肠道通透性变化、ADP-庚糖暴露以及前白血病细胞的存在。这些因素共同作用，共同营造出一个有利于有害前白血病细胞增殖的环境，”Starczynowski 说道。

在研究受影响的血细胞时，辛辛那提儿童研究小组确定 ADP-庚糖引发白血病前期细胞扩增的能力直接取决于突变血细胞中发现的一种名为 ALPK1 的受体蛋白。

理论上，阻断该受体的功能可以阻止CHIP疾病发展为白血病并引发其他相关慢性疾病。然而，目前尚无抑制ALPK1的药物化合物。

研究团队探索了几种破坏ALPK1通路的可能策略。他们报告称，发现了一个至关重要的候选基因：一种由UBE2N基因产生的酶。当用UBE2N抑制剂处理白血病前期细胞时，即使在ADP-庚糖存在的情况下，它们的扩增也受到显著抑制。

还需要进行更多的研究来探索如何将这些基于小鼠的发现转化为预防人类白血病的方法。

“我们的目标之一是开发一种可用于人类的ALPK1抑制剂。这些发现提供了有希望的见解，将有助于我们向前迈进，”Starczynowski说。

一系列新兴研究表明，CHIP 还可能导致其他与年龄相关的疾病，包括心血管疾病、类风湿性关节炎、痛风和骨质疏松症。这些发现强调了肠道菌群作为全身健康守门人的作用。

“CHIP 正在成为一个重要的公共卫生问题，”Starczynowski 说道。“仅美国就有超过 1000 万老年人可能在不知情的情况下患有 CHIP。我们的研究表明，保持肠道健康可能是预防血液疾病和其他潜在年龄相关疾病的有效策略。”

基于肠道健康与白血病风险之间联系的发现，研发新药尚需数年时间。与此同时，许多老年人或许会思考，如何才能最大限度地降低罹患CHIP的风险？

通过调整饮食或使用益生元或益生菌，或许可以更好地管理肠道健康。许多研究表明，肠道菌群的组成和功能是可以调控的。

但对于解决 CHIP 问题，正确的饮食变化和准确有效的益生菌尚未确定，Starczynowski 说。

这项工作的资金来源包括美国国立卫生研究院（U54DK126108、R35HL135787、R01CA275007）、美国国家环境健康科学研究所（T32ES007250）、辛辛那提儿童医院研究基金会、爱德华兹·P·埃文斯基金会和无癌儿童组织的资助。

这项工作得到了辛辛那提儿童医院多个共享研究设施的支持，包括综合啮齿动物和放射设施、病毒载体设施、研究流式细胞术设施、基于 NMR 的代谢组学设施和DNA基因组测序设施。

Starczynowski 透露，他是 Kurome Therapeutics 的科学顾问委员会成员，并拥有该公司的股权。

参考文献：“微生物代谢物通过 ALPK1 驱动与衰老相关的克隆性造血”，作者：Puneet Agarwal、Avery Sampson、Kathleen Hueneman、Kwangmin Choi、Niels Asger Jakobsen、Emma Uible、Chiharu Ishikawa、Jennifer Yeung、Lyndsey Bolanos、Xueheng Zhao、Kenneth D. Setchell、David B. Haslam、Jessica Galloway-Pena、John C. Byrd、Paresh Vyas 和 Daniel T. Starczynowski，2025 年 4 月 23 日，《自然》。DOI：10.1038/s41586-025-08938-8

来源：康嘉年華一点号