摘要：上个月，在全球泌尿外科领域极具影响力的学术会议EAU（欧洲泌尿外科学会年会）的最新突破性进展专场上，来自中美瑞康（Ractigen Therapeutics）的小激活RNA（saRNA）疗法RAG-01，凭借其在治疗卡介苗失败的非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）

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•RAG-01在安全性和疗效上均展现优势，最低两个剂量组完全缓解（CR）率达到66.7%；

•抑癌基因p21有翔实的靶点研究基础，选择其作为首个靶点与RNA激活的原理有关；

•LiCO系统突破了膀胱递送难题，还能实现多个难递送器官的高效持久递送；

•团队打通了整体技术路径，并建立新一代小激活RNA药物开发平台；

•中美瑞康是全球唯一一家同时把小激活RNA和小干扰RNA推到临床的公司。

上个月，在全球泌尿外科领域极具影响力的学术会议EAU（欧洲泌尿外科学会年会）的最新突破性进展专场上，来自中美瑞康（Ractigen Therapeutics）的小激活RNA（saRNA）疗法RAG-01，凭借其在治疗卡介苗失败的非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）患者中展现的安全性数据和高达66.7%的完全缓解率，引起了广泛关注。

“对于小激活RNA这种全新药物模式来说，RAG-01的积极数据是历史性的突破。我们通过这个项目首次在人体中观察到小激活RNA在发挥作用，而且有非常好的安全性。在患者中展现的出色疗效，预示着它有望为这类难治性膀胱癌提供一种全新的、保留膀胱的治疗选择。”中美瑞康创始人兼CEO李龙承博士强调。

李龙承还有另一重身份，即RNA激活领域的开拓者。2006年任职于加州大学旧金山分校（UCSF）期间，他和团队在全球首次发现并命名RNA激活（RNAa）这一生命现象。此后，李龙承就一直期待亲手将这项技术转化到临床。

李龙承博士

在两次错失获得UCSF授权RNAa知识产权的机会之后，2017年，李龙承终于开始追逐梦想，创办了中国首家以RNA激活为核心技术的生物制药公司——中美瑞康。

七年多后，这家公司迎来了首款产品RAG-01早期人体数据的出炉。“这个结果我等了将近20年。”李龙承接受研发客采访时感叹。

安全与疗效双重突破

在UCSF从事博士后研究工作之前，李龙承曾有13年国内泌尿外科医生的执业经历，对膀胱癌及患者的痛苦有着深刻的理解。

“对于卡介苗治疗失败或复发患者，临床推荐的是全膀胱切除，随后需要做尿路改道或者原位回肠新膀胱，这对生存质量有极大影响。临床急需更好的治疗方法预防肿瘤复发，让患者保留膀胱。”李龙承说。

过去几年，随着默沙东的PD-1抑制剂Keytruda、辉凌制药基因疗法Adstiladrin及ImmunityBio的IL-15超级激动剂Anktiva相继获批，NMIBC二线治疗结局得到了极大改善，但未满足的临床需求依然明显。

RAG-01被设计具备双重作用机制：一方面，通过RNAa特异性激活抑癌基因p21的表达，直接抑制肿瘤细胞生长；另一方面，利用精密的化学修饰保留部分双链RNA的免疫刺激活性，实现额外的抗肿瘤效果。

据李龙承介绍，与上述三款最近获批的疗法相比，RAG-01的优势在安全性和疗效上均有所体现。它在膀胱灌注后反应温和，所有治疗相关不良事件（AEs）均为轻微的1级或2级，没有其他获批疗法中出现的3级以上不良反应。同时，RAG-01在最低两个剂量组也有67%的完全缓解（CR）率，明显高于上述三款疗法的注册临床试验中展现的效果。

RAG-01的疗效和安全性 来源｜UroToday官网

“我人生最大的目标，就是开发出全球首个获批的小激活RNA药物，并带领中美瑞康成为该领域的全球领导者。”李龙承坦言，“RAG-01的初步成功让我们看到了实现这一愿景的曙光。它很有潜力通过单臂试验路径获得批准，如果一切顺利，我们预期在2029年递交上市申请。”他对此信心满满。

解锁“不可成药”

截至目前，全球尚未有小激活RNA疗法获批，临床上更是没有针对p21基因或蛋白的疗法正在开发中。为什么中美瑞康的首款产品选择p21这样一个“非主流”靶点？

李龙承解释，这正是RNA激活技术差异化或优势所在。

“根据靶点大致可以将现有药物分为抑制靶点和激活或补充靶点这两大类。传统药物如小分子、大分子、siRNA及大部分的ASO都是抑制靶点，而能够激活或补充靶点功能的药物极其稀少，开发难度极大，成功率很低，靶点也局限于少数受体或者激酶。”他说。

RNA激活疗法则开启了一片全新的靶点空间。

李龙承表示：“RNA激活技术是在基因转录层面通过序列互补的形式选择性靶向激活内源性的基因。理论上，该技术适用于几乎所有基因，只要这个基因至少还有一个功能性的等位能编码正常蛋白，都可以作为我们技术的靶点，包括传统药物‘不可成药’的靶点。”

图片来源｜中美瑞康提供

他以p21为例。它是p53肿瘤抑制蛋白的下游的主要效应蛋白，在细胞周期进程中起关键“刹车”作用。与p53在膀胱癌等肿瘤中频繁突变不同，p21很少突变。

“激活p21可作为一个替代靶点，从而恢复p53这一重要的肿瘤抑制通路。研究显示，用小激活RNA激活p21不仅能抑制肺癌、肝癌、结直肠癌等10多种不同类型的肿瘤细胞生长，对于一些良性细胞增殖也有抑制作用。过去，全球很多实验室都做过这方面的工作，包括体外在细胞层面和体内动物模型中都有一些验证性的工作。”李龙承说。

前期翔实的靶点研究基础，也为中美瑞康的后续产品研发做好了铺垫。

攻克递送难关

p21是一个广谱的靶点，中美瑞康之所以首先选择在膀胱癌中探索，除了与李龙承过去的专业背景有关外，药物递送是关键考量。

早在2017年成立之初，公司就启动了RAG-01治疗膀胱癌的项目，彼时RNA疗法在递送方面仍面临较大挑战。

“考虑到膀胱癌可以通过局部膀胱灌注给药实现递送，我们认为在技术上面临的挑战可能会比较小。”他回忆道。

但现实给了团队一记重击。在项目推进过程中他们才认识到，即使膀胱灌注给药，挑战性也不比跨血脑屏障递送低。因为膀胱腔内上皮表面覆盖着一层葡萄糖胺聚糖（GAG层），这为防止膀胱与尿液中的有毒物质和微生物接触设置了一道屏障。

为了突破GAG层将药物顺利递送至膀胱，中美瑞康花了三年的时间，系统性地测试了当时全球已有的8种递送系统，但没有一种能满足要求，直到团队开发出LiCO（Lipid-Conjugated Oligonucleotide）递送系统，这个问题才迎刃而解。

“正是因为当初不知道前路有多艰难，我们才勇往直前。如果一开始就预见到困难，可能就望而却步了。”李龙承感慨道。

据介绍，LiCO的开发借鉴了在肝内递送成熟的GaINAc缀合技术。其原理是设计能够跟靶细胞上特定受体有结合能力的配体，再通过SDL连接子技术将配体与双链RNA缀合，从而实现特异性、靶向性的递送。

LiCO递送技术 图片来源｜中美瑞康官网

“评价一个递送系统优劣的关键，在于能否促使药物载荷（payload）及时从内吞体中逃逸出来，进入细胞质发挥作用。因此，SDL技术是我们递送系统最关键的核心技术之一，它不仅能实现灵活多样的核酸缀合，更能显著促进内吞体逃逸。”他解释说。

LiCO的多样化使其能够实现难以递送器官的高效持久递送。目前，中美瑞康已将其用在4个在研项目上，其中膀胱递送的RAG-01正在开展1期临床，玻璃体内递送的RAG-1C最近刚在中国获批临床，肌肉递送的DMD项目处于IND-enabling阶段，脂肪组织递送的肥胖项目正在早期开发中。

“小核酸领域实际上是递送引领立项。如果没有一个好的递送解决方案，即使完成早期发现和药物优化，后期也很难往下推。”李龙承说。

正是如此，除了LiCO，中美瑞康还开发了中枢神经系统（CNS）递送技术SCAD，对标GaINAc递送系统的肝脏靶向递送技术GLORY，成为全球少数同时掌握肝靶向及肝外递送技术的公司。

“磨刀不误砍柴工”

放眼全球，RNA激活疗法的开发者寥寥无几。

成立最早的MiNA公司于2014年从UCSF获saRNA特定序列专利授权，以转录因子C/EBP-α为靶点的首条管线MTL-CEBPA已完成肝细胞癌2期临床。两年前，东芬兰大学分子医学博士Mikko Turunen也创立了一家名为RNatives的新锐，其先导分子miR-466旨在上调VEGFA从而治疗心力衰竭和外周动脉疾病，目前尚处于临床前阶段。

MiNA的技术平台还引起了勃林格殷格翰、阿斯利康、施维雅、礼来、BioMarin、Nippon Shinyaku等多家药企的关注与合作。其中与礼来的合作关注度最高，交易涉及5种候选药物，总金额高达12.5亿美元，印证了RNAa技术的潜力。

RNA激活现象发现快20年，为什么全球开发这个技术的公司并不多？这也是李龙承经常被投资人问到的一个问题。

“对于RNA激活这样的实验室发现，要真正转化到临床，中间存在巨大的鸿沟。而且，小激活RNA要进入细胞核才能发挥作用，技术门槛高，开发难度大。没有成熟的路径可走，我们只能逢山开路，遇水搭桥，一步步摸索前进。”他解释道。

中美瑞康团队投入大量精力，打通了从靶点选择、序列设计、结构优化、化学修饰到药物递送的全链条技术路径，最终建立起一套完善且高效的新一代saRNA药物开发平台。这使得公司具备了强大的早期研发能力，能够将项目从立项到确定临床前候选化合物的时间缩短至9~12个月。

“前期的深耕为公司长远发展奠定了坚实基础。因为一旦实现从0到1的关键突破，从1到N就轻车熟路了。”李龙承表示，“而且这套体系有非常好的延展性，可快速外溢到相邻的药物模式。这就是磨刀不误砍柴工。”

以治疗增殖性玻璃体视网膜病变（PVR）的RAG-1C为例，它与RAG-01分子序列相同，区别在于通过化学修饰去掉了双链RNA的免疫刺激活性，从而提高眼部注射后的局部安全性。鉴于p21蛋白的广谱抗细胞增殖性，未来这个分子序列还有望拓展至更多适应症。

步入快车道：双引擎驱动与未来展望

由于小激活RNA和小干扰RNA都是双链RNA，在开发首个小激活RNA的同时，中美瑞康还在更为成熟的siRNA赛道中同步验证并优化了其整个小核酸药物开发体系。目前，治疗SOD1突变肌萎缩侧索硬化症（ALS）的siRNA疗法RAG-17正在开展1期试验。

“RAG-17的开发过程让团队在CMC、临床前、IND申报等方面积累了宝贵的实战经验，这些经验又反过来有力地支持了RAG-01的顺利推进。”李龙承进一步表示，“从这点来说，我们也是全球唯一一家同时将小激活RNA和小干扰RNA两种技术路线都成功推向临床阶段的公司。”

据悉，中美瑞康早期的管线布局以单基因病作为主要立项靶点，这样可以排除靶点开发风险，快速完成技术平台验证。之后的立项则会更聚焦在大适应症和常见病上，比如肥胖。具体到小干扰RNA，目前侧重于为临床急需的CNS领域提供创新解决方案。

中美瑞康产品管线 图片来源｜中美瑞康提供

在持续创新的同时，中美瑞康也在积极寻找潜在合作伙伴，包括与大型制药公司达成战略合作，拓展技术适用范围，帮助公司快速实现商业化。为了顺利推进正在开展的两项1期临床，公司正在筹划新一轮融资。

回顾充满挑战的创业历程，李龙承坦言，强大的内心和抗压能力是他坚持至今的关键。他庆幸自己选择了全身心投入创业，并有幸得到了首席技术官姜武林（MooRim Kang）博士等核心团队成员的鼎力支持。“过往的经历都是宝贵的财富，唯有破釜沉舟，方能一往无前。”

二十年磨一剑，李龙承与中美瑞康正凭借其在RNA激活领域的深厚积淀和持续创新，朝着成为全球RNA激活药物领导者的目标稳步迈进。

编辑 | 姚嘉

来源：研发客一点号