Nature | 比想象中复杂，EGFR突变型肺癌的耐药演化与免疫逃逸机制

摘要：表皮生长因子受体（EGFR）突变是非小细胞肺癌（NSCLC）的主要驱动基因突变之一，特别是在东亚人群（50~60%）和欧美人群（10%）中较为常见【1-3】。主要的EGFR激活突变有外显子19缺失（ex19del）和L858R突变，这些突变通常对EGFR酪氨酸

撰文 |Sure

表皮生长因子受体（EGFR）突变是非小细胞肺癌（NSCLC）的主要驱动基因突变之一，特别是在东亚人群（50~60%）和欧美人群（10%）中较为常见【1-3】。主要的EGFR激活突变有外显子19缺失（ex19del）和L858R突变，这些突变通常对EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）敏感，这就意味着理论上患者在使用TKI治疗时可能有较好的治疗效果，但是患者最终几乎不可避免的会发展出耐药性。常见的耐药机制有：（1）继发性EGFR突变；（2）下游或替代信号通路的激活；（3）肺癌向小细胞肺癌（SCLC）转化；（4）以及罕见的EGFR突变丢失【4-7】。此外，免疫治疗（如PD-1/PD-L1抑制剂）对EGFR突变型肺癌的疗效远低于EGFR野生型肺癌，因此需要开发新的治疗策略。

近日，来自英国弗朗西斯-克里克研究所的Charles Swanton与伦敦大学学院癌症研究所多个课题组合作在Nature上发表了研究论文Clonal driver neoantigen loss under EGFR TKI and immune selection pressures。在本研究中，作者报告了一位44岁女性非吸烟患者的EGFR突变型肺腺癌发展过程，详细的包括了治疗策略、耐药性演变、免疫治疗反应以及最终的肿瘤进化情况，对未来肺癌个性化免疫治疗具有指导意义。

该患者诊断为IIIB期肺腺癌，基因检测发现EGFR ex19del突变，这是一种常见的激活突变，可使患者对EGFR TKI产生敏感性。初期治疗方案为新辅助化疗、放疗和病灶切除术，但在术后发生复发；复发后开始使用EGFR TKI一代药物Erlotinib治疗，在19个月后，发现T790M突变（二代TKI耐药突变），因此治疗调整为Osimertinib（第三代TKI，可抑制T790M突变）；30个月时，病灶再次进展，遂接受立体定向消融放疗（SABR），并继续Osimertinib治疗；8个月后，肝脏出现多个转移灶，活检显示SCLC转化，且EGFR ex19del和T790M均丢失，期间患者开始个性化新抗原疫苗（NPV）治疗，辅以Montanide佐剂；SCLC转化后，患者接受了6个周期的Carboplatin和Etoposide化疗组合治疗，虽然得到初步缓解，但在2个月后肝脏和纵膈病灶再次进展，且活检发现EGFR ex19del重新出现，无T790M突变；治疗转为Carboplatin和紫杉醇组合，但患者呼吸困难加重，需支气管支架植入及放疗；最后进行脉冲剂量Afatinib治疗，但病情继续恶化，在49个月后死亡。

作者对该患者的肿瘤进化进行分析，发现EGFR ex19del发生于基因组加倍之后，且经历了两次不同的扩增事件。原发肿瘤中EGFR伴随染色体7着丝粒扩增和转移癌中EGFR高比例扩增（但无着丝粒扩增）。而在Osimertinib治疗后，肝脏转移灶EGFR ex19del出现丢失，这一现象归因于染色体不稳定性，特别是染色体7p丢失。液体活检发现ex19del在30个月时已经存在，并且逐渐扩张，这表明这种克隆可能是在Osimertinib治疗和T细胞免疫反应的共同选择压力下被筛选出来，并成为克隆主导，最终导致耐药性和疾病进展。

随后，作者分析了T细胞免疫反应和肿瘤耐药的免疫逃逸机制，来揭示为什么即使患者产生了较强的免疫反应，肿瘤仍不能有效控制。EGFR ex19del诱导了最强的颗粒酶B免疫反应，甚至比CMV感染反应更强，这表明T细胞对该突变的识别能力很高。EGFR T790M也能激活T细胞反应，但免疫反应有限，这可能是由表位扩展现象导致，即在免疫系统攻击肿瘤细胞时，其他与肿瘤相关的抗原（如EGFR T790M）也被识别，导致T细胞对它们也产生反应。研究发现，肿瘤浸润淋巴细胞在肝脏转移灶中的含量很低，这表明免疫细胞几乎无法有效进入肿瘤内部，导致抗肿瘤免疫能力下降。并且，CD8+ T 细胞减少，M2 巨噬细胞比例升高，意味着肿瘤通过免疫抑制性的肿瘤相关巨噬细胞抑制了T细胞功能，帮助肿瘤免疫逃逸，进一步导致免疫治疗失效。

总的来说，这项研究提示我们EGFR突变型肺癌的耐药性远比想象中复杂，不仅涉及突变、克隆扩展、基因组不稳定性，还可能发生SCLC转化。因此，未来免疫治疗需要更精准的策略，避免仅针对易丢失的新抗原，同时改善肿瘤微环境，提高T细胞活性。

制版人：十一

参考文献

1. Li, F. et al. Neoantigen vaccination induces clinical and immunologic responses in non-small cell lung cancer patients harboring EGFR mutations.J. Immunother. Cancer9, e002531 (2021).

2. Westover, D., Zugazagoitia, J., Cho, B. C., Lovly, C. M. & Paz-Ares, L. Mechanisms of acquired resistance to first- and second-generation EGFR tyrosine kinase inhibitors.Ann. Oncol.29, i10–i19 (2018).

3. Nahar, R. et al. Elucidating the genomic architecture of Asian EGFR-mutant lung adenocarcinoma through multi-region exome sequencing.Nat. Commun.9, 216 (2018).

4. Morgillo, F., Della Corte, C. M., Fasano, M. & Ciardiello, F. Mechanisms of resistance to EGFR-targeted drugs: lung cancer.ESMO Open1, e000060 (2016).

5. Liu, L., Lizaso, A., Mao, X., Yang, N. & Zhang, Y. Rechallenge with erlotinib in osimertinibresistant lung adenocarcinoma mediated by driver gene loss: a case report.Transl. Lung Cancer Res.9, 144–147 (2020).

6. Mizuuchi, H. et al. Oncogene swap as a novel mechanism of acquired resistance to epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor in lung cancer.Cancer Sci.107, 461–468 (2016).

7. Kim, T. M. et al. Mechanisms of acquired resistance to AZD9291: a mutation-selective, irreversible EGFR inhibitor. J. Thorac. Oncol.10, 1736–1744 (2015).

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