Science丨神经免疫环路介导癌性恶病质中的淡漠样行为

摘要：恶病质（cachexia）是一种衰弱性的消耗综合征，常见于许多慢性疾病的晚期阶段，例如癌症。癌性恶病质往往预后较差，目前，其临床诊断主要基于体重减轻，相关研究集中在对食欲下降和肌肉脂肪流失的干预。然而，与恶病质共病的动机缺失症状和抑郁情绪却常被忽视，且缺乏足够

撰文丨Yanan

恶病质（cachexia）是一种衰弱性的消耗综合征，常见于许多慢性疾病的晚期阶段，例如癌症。癌性恶病质往往预后较差，目前，其临床诊断主要基于体重减轻，相关研究集中在对食欲下降和肌肉脂肪流失的干预。然而，与恶病质共病的动机缺失症状和抑郁情绪却常被忽视，且缺乏足够的干预措施。

近日，来自圣路易斯华盛顿大学的Tobias Janowitz/Marco Pignatelli/Adam Kepecs研究组合作在

Science杂志在线发表了题为A neuroimmune circuit mediates cancer cachexia-associated apathy的研究论文。该研究使用结肠癌-26（Colon-26，C26）小鼠模型，鉴别出一条感应白细胞介素-6（IL-6）的从脑干到基底神经节的神经-免疫环路，介导癌性恶病质中对努力程度敏感的淡漠样症状（apathy）。这一发现从机制层面阐明了慢性炎症与抑郁症状之间的关联1】

此前的研究表明，促炎性细胞因子能够在外周组织中引发脂肪和蛋白水解，扰乱大脑中的食欲调节【2】。IL-6在癌性恶病质的小鼠模型和人类患者中均有上升。本研究因而采用IL-6依赖型的结肠癌模型来探究其是否介导癌性恶病质中的淡漠样行为。

将C26腺癌细胞皮下注射至小鼠侧腹部后约20-40天，小鼠出现类似人类癌性恶病质的表现【3】：进食减少、体重显著下降、呼吸交换率降低及肌肉萎缩标志物表达增加。作者使用两种行为学范式评估了小鼠付出努力相关的动机水平。在渐进比率（progressive ratio）任务中，小鼠为获得每粒食物所需的鼻触次数逐次增加，直至超过其付出努力的意愿，此时的临界值被定义为“断点”（breakpoint）。在基于经典最优觅食理论的“停留或离开”任务中，小鼠在通过高度可调的桥梁连接的两个饮水口之间选择，重复进入同一饮水口时奖励逐渐递减，而切换饮水口后奖励重置。与对照组相比，癌性恶病质小鼠表现出摄入量降低、断点降低以及更低频率的饮水口切换，即表现出显著的动机缺失和对努力付出的敏感性增加。

考虑疾病进展个体差异后，作者通过终点对齐的分析显示，小鼠在病程最后三天出现了最明显的癌性恶病质特征，这与对人类患者的临床观察相符。此外，癌性恶病质小鼠在蔗糖偏好、悬尾及强迫游泳测试中的表现与对照组无显著差异，排除了动机淡漠样症状源于快感缺失（anhedonia）或绝望（despair）的可能性。旷场实验表明，尽管存在肌肉损失，恶病质小鼠仍保持正常的运动能力。食物限制的对照小鼠在渐进比率任务中的断点反而更高，进一步排除了单纯厌食和虚弱导致动机缺失的假设。

图1. 对付出努力的动机水平进行评估

接下来，作者对血浆和脑组织样本中的细胞因子进行了筛查。通过比较同一天移植肿瘤但处于恶病质发展不同节点（已发展/尚未发展出癌性恶病质）的小鼠的细胞因子模式，作者发现恶病质起始时血浆和脑组织中的IL-6水平均升高。进一步实验表明外周的IL-6能够穿透受损的血脑屏障进入大脑。进一步地，注射IL-6抗体进行干预延缓了小鼠恶病质发展进程，延长了预期寿命。

通过全脑透明化成像，作者鉴定出臂旁核外侧部（PBNle）作为显著区分已发展/尚未发展出癌性恶病质小鼠的脑区。恶病质起始时，最后区（ArP）与臂旁核外侧部之间的相关性增强，伏隔核内侧壳区（mNAc-sh）出现活化热点。随着恶病质发生，伏隔核（NAc）中由奖励诱发的多巴胺释放显著下降。该下降削弱了多巴胺对奖励大小的编码，即恶病质小鼠对于同等奖励释放更少的多巴胺，采取消极觅食策略，体重下降。作者进一步通过IL-6抗体注射干预，证实IL-6升高是导致多巴胺水平下降的关键因素。光遗传学激活NAc上游的腹侧被盖区（VTA），或在NAc套管注射多巴胺受体激动剂，均可逆转淡漠样行为，表明IL-6 抑制多巴胺（IL-6 --| DA）是癌性恶病质中动机缺失的核心机制。

最后，为了建立起从脑干到基底神经节的环路机制，作者运用脑片电生理记录从VTA投射至NAc的多巴胺能神经元。相比尚未发展出癌性恶病质的小鼠，已发展出癌性恶病质的小鼠的多巴胺能神经元具有更低的自发放电频率，静息膜电位更为负极化，且接收更多的GABA能抑制性输入。作者进一步鉴定出臂旁核外侧部（PBNle）和黑质网状部（SNpr）是这一多巴胺能神经元亚群的上游，其中SNpr也接受来自PBNle的投射，而这二者均接受来自ArP的投射（图2）。接下来，结合光遗传、化学遗传、逆向示踪和电生理记录（图3），作者证明来自PBNled 的投射介导VTA多巴胺能神经元的兴奋性/抑制性输入比例（E/I ratio），而来自SNpr的投射介导抑制性输入的频率。起始于ArP的IL-6感知信号通过表达IL-6受体的神经元传递，消融该群神经元或敲除其IL-6受体可缓解淡漠样行为的发生，但并不影响体重和食欲的下降。

图2. ArP向PBN输入，PBN亚群输出至不同脑区

图3. 模式图

总的来说，本文关注癌性恶病质中常被忽视的淡漠样行为，明确区分出一种特异性的动机缺失——努力敏感性增强，并厘清了这一神经免疫环路内部的分子、细胞、以及环路机制。文中所使用的IL-6抗体早期干预、多巴胺局部注射为恶病质的缓解提供了新思路，有望提升晚期患者生活质量。

10.1126/science.adm8857

制版人：十一

参考文献

1. A. X. Zhu (朱晓悦), S. Starosta, M. Ferrer, J. Hou (侯郡潇) et al., A neuroimmune circuit mediates cancer cachexia-associated apathy.Science. Vol 388, Issue 6743 (2025).

2. K. C. Fearon, D. J. Glass, D. C. Guttridge, Cancer cachexia: Mediators, signaling, and metabolic pathways.Cell Metab. 16, 153–166 (2012). doi: 10.1016/j.cmet.2012.06.011; pmid: 22795476

3. Y. Tanaka et al., Experimental cancer cachexia induced by transplantable colon 26 adenocarcinoma in mice.Cancer Res. 50, 2290–2295 (1990). pmid: 2317817

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