摘要：膝骨关节炎（KOA）是由多因素共同作用下所导致的不可逆的全关节损害，包括关节软骨、软骨下骨、滑膜、关节囊、半月板、韧带及关节周围肌肉等其他结构。

膝骨关节炎（KOA）是由多因素共同作用下所导致的不可逆的全关节损害，包括关节软骨、软骨下骨、滑膜、关节囊、半月板、韧带及关节周围肌肉等其他结构。

KOA的临床表现以膝关节疼痛、僵硬和活动受限为主，其中疼痛是最困扰患者的症状，也是促使患者就医及选择治疗策略的主要驱动因素。

KOA的发病率随着年龄的增高而递增，是一个常见的中老年疾病，据相关文献分析显示：全球范围内，KOA在50岁左右人群患病率最高。

在我国，KOA患病率为18%，其中男性患病率为11%，女性患病率为19%，发病率最高的群体是60岁以上的老年人群，高达60.1%。

骨关节炎（OA）已成为全球第4大致残性疾病，其中KOA约占全世界OA负担的85%，由此可见其疾病负担之重。

KOA的发病与性别、年龄、体重指数、职业、炎症、创伤及遗传等因素密不可分，其中高龄、女性和肥胖是最突出的危险因素。

但是至今仍不明确KOA的具体发病机理，近年来KOA发病机理中促炎因子的特殊作用越来越受到重视，以期为KOA的防治提供新的线索和途径。

IL-1β作为11个IL-1家族的成员之一，它也是最有特色、研究最多的一种强力的促炎细胞因子，对于感染和损伤后的宿主防御反应至关重要。

IL-1β是调节免疫反应及炎症的关键介质，它在单核细胞、巨噬细胞等多种细胞类型中产生和分泌。

其前体为由269个氨基酸残基组成的分子量为31kD的无活性pro-IL-1β，经半胱氨酸蛋白酶-1（Caspase-1）切割加工后产生由153个氨基酸残基组成的分子量为17kD的IL-1β成熟体，然后将其分泌至细胞外。已有研究认为IL-1β是KOA病理过程中最重要的炎症因子。

大量研究发现IL-1β在KOA患者的血清、滑膜、关节液、软骨及软骨下骨中均有高水平表达：通过一项随机双盲交叉实验发现KOA患者血清中的IL-1β水平呈显著高表达状态。

最早研究发现OA患者的滑膜组织中IL-1β的表达增高，与上述研究结果一致的是Benito等的研究发现与晚期相比，早期KOA患者的滑膜组织中，IL-1β的表达显著增加。

研究发现与健康个体相比，IL-1β的表达在KOA患者的血清和关节液中均明显升高；通过研究证实KOA患者关节软骨中的IL-1β表达水平增高，并且受高级氧化蛋白产物的调控。

研究发现KOA患者软骨下骨中成骨细胞产生的IL-1β比正常细胞更高。以上研究可以证实IL-1β在KOA患者的各个组织中均呈高水平表达，在此基础上开始有学者提出假设。

IL-1β的表达水平可能与KOA病情进展的严重程度有关联性，后来的研究结果与该推测一致：研究认为其表达还与KOA的影像学严重程度呈正相关。

学者对于探究IL-1β与KOA病变严重程度的相关性并不仅限于影像学表现的严重程度，Assirelli等通过研究发现其表达水平与关节软骨退变的严重程度紧密相关，IL-1β作为炎症介质可促进关节软骨进行性破坏。

Liao等认为IL-1β促进KOA进展中的关节软骨损害的具体机制可能是通过NADPH氧化酶4依赖性和p38-MAPK介导的途径来增加软骨细胞中IL-1β的表达，进而加重软骨细胞的炎症反应。

IL-6是由多种细胞在身体应激条件下产生的细胞因子，它是一种对炎症和免疫反应具有多种作用效果的炎症因子。

人IL-6是由212个氨基酸组成的糖蛋白，其中包括28个氨基酸信号肽和184个氨基酸残基，它由分子量为80KD的α链和分子量为130KD的β链两条糖原链构成。

多项研究表明IL-6作为重要的促炎因子在KOA的病理过程中扮演者举足轻重的作用，与KOA的病情进展密切相关：

通过研究发现KOA患者血清和滑膜液中IL-6的表达水平与对照组相比显著升高，并且其在关节滑液中的表达与X线影像表现的严重程度呈正相关。

Doss等的研究得出了与Kaneko研究一致的结论：KOA患者滑膜液中的IL-6水平明显升高。并且Doss的研究还发现滑膜衬里的浆细胞是IL-6的主要来源，朱宝玉等

通过对KOA滑膜和关节液中的IL-6表达的研究得出了与之一致的结论。IL-6除了与KOA影像学表现上的相关性，还与KOA的软骨退化明显相关。

研究发现老年KOA患者血清中IL-6水平与软骨丢失相关；Qu等通过对照研究发现IL-6的表达水平在KOA患者关节软骨中明显高于正常人，并且IL-6表达与MMP-9表达呈显著正相关。这些证据均说明IL-6在促进软骨破坏中扮演重要角色。

其机制可能是IL-6刺激滑膜细胞增殖，诱导滑膜与软骨细胞分泌PGE2，并增加基质金属蛋白酶家族（MMP，ADAM和ADAMTS）的生成释放，以及增加活性氧的产生，导致软骨细胞外基质和组织中蛋白聚糖降解，导致胶原蛋白和辅助基质蛋白丢失，进而导致胶原断裂，关节软骨破坏。

此外，IL-6还被认为是导致软骨下骨发生硬化和囊性改变的关键细胞因子，其作用主要是IL-6与膜受体结合后，诱导破骨细胞生成并增加它的活性，从而促进骨的吸收，并可能刺激成骨细胞产生MMPs进而影响关节软骨，限制软骨细胞的扩增，使骨的分解代谢和合成代谢失去动态平衡。

同时IL-6可与IL-1β和TNF-α协同发挥上述作用。尽管如此，但对于IL-6在KOA中的作用仍然存有许多争议性研究。

有学者研究认为IL-6的表达与KOA软骨损伤的严重程度之间并无明显相关性，不能完全将IL-6作为识别KOA病情进展严重程度的指标，但可作为早中期诊断的参考指标。

IL-15属于γc家族的成员，是具有免疫调节功能的细胞因子，在体内的许多种类型细胞如树突状细胞、成纤维细胞、上皮细胞和骨骼肌细胞等细胞中均有表达，但在T细胞中却没有表达。

它由4个α螺旋束构成，分子量为14-15kDa，具有114个氨基酸。

体外研究表明，IL-15的产生离不开骨髓基质细胞和活化的单核细胞，它是一种靶向多种细胞类型的多功能细胞因子，具有诱导T细胞反应、调节组织修复和B细胞归巢、激活NK细胞及调节炎症作用。

IL-15能刺激上述细胞增殖并通过上调抗凋亡因子和下调促凋亡因子来延长其寿命，因此多认为它与自身免疫性疾病的发病机制密切相关，这可能也是导致它在RA方面研究较多而在OA方面的研究相对缺乏的重要原因。

但是，最近的研究认为免疫系统与OA的发生和发展有关，并且是OA发病机理的关键因素之一。

因此有一些研究认为IL-15可能是与KOA相关的一个潜在靶点：通过研究发现在KOA疾病的早期患者的关节滑膜液中IL-15的浓度较正常人明显升高。

Sun等研究发现KOA患者血清中IL-15的表达增高，并与患者疼痛程度呈正相关；俞叶军等通过研究发现KOA患者血清IL-15表达水平升高并与X线分级呈正相关。

相似的研究还发现KOA患者关节软骨及血清中的IL-15表达水平均较正常人升高，并且IL-15与MMP-7的表达之间呈正相关关系。

在KOA的病理过程中，IL-15能促进软骨中蛋白酶的释放，如MMP-1、MMP-3，而它们被认为是导致关节软骨损害的两种主要蛋白酶。

此外，IL-15在炎症反应过程中扮演着重要的上游因子角色,它能够产生细胞因子级联反应，可以直接或间接地上调促炎因子TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-17的表达，从而协同加速对关节软骨的破坏。

但关于IL-15在KOA中扮演的角色也存在一些争议性的研究：Sun等认为IL-15的表达水平与影像学表现之间无明显相关性。

与之研究结果一致的是Warner等的研究也认为KOA中IL-15的表达虽然与疼痛及蛋白酶的产生相关，但却与KOA的结构改变即放射学图像上表现的严重程度之间无相关性。

Levinger等的研究发现KOA患者肌肉组织中的IL-15表达降低，并且与血清、滑膜液中的IL-15表达之间没有相关性，这表明炎症在KOA的不同组织中受到不同的调节。

尽管如此，但目前还没有关于IL-15的表达与KOA软骨退变程度之间的研究，仍有待进一步的研究。

目前仍不能十分明确地阐述KOA的具体发病机理，其发病机制复杂，涉及关节软骨、软骨下骨、关节囊、滑膜、半月板、韧带和关节周围肌肉等组织的病理过程。

目前的研究多认为其发病是多种炎性细胞因子相互作用的结果，而促炎因子在其中起着举足轻重的作用，促炎因子可为KOA的诊疗新途径提供可能。

在关节内，促炎性细胞因子对关节软骨具有主要的破坏性影响，这是一种多层次的效应，不仅牵涉对软骨细胞的衰老和凋亡的诱导作用，而且还涉及软骨细胞外基质关键成分（如蛋白聚糖，聚集蛋白聚糖和Ⅱ型胶原蛋白）的合成减少。

同时，促炎因子使分解关节软骨的许多蛋白水解酶的合成和释放增加，这些蛋白水解酶包括基质金属蛋白酶家族MMP和ADAMTS。

此外，促炎因子除了对软骨细胞、滑膜细胞以及关节周围其他组织产生影响外，还会促使免疫系统的细胞向炎症部位迁徙，最终加重炎症损伤反应。

值得注意的是，多种促炎因子之间具有相互协同作用，一个促炎因子能刺激其他促炎因子的合成释放，共同加速对关节的破坏。

因此，检测KOA相关促炎因子的表达对更好地把握疾病的进程具有重要意义，可以达到早期发现、早期诊断和早期治疗的目的。

对其作用及机制的深入研究不仅有利于进一步明确KOA的发病机制，还可以为治疗KOA寻找新的靶标提供线索。

来源：Mr王医学科普