摘要：阿尔茨海默病（俗称老年痴呆）患者的大脑中常有一种叫CLU的蛋白质水平异常升高，但科学家一直没搞清它到底是“救火队员”还是“纵火犯”。最新研究发现，CLU其实是大脑的抗炎指挥官，能通过调控两种重要的免疫细胞（星形胶质细胞和小胶质细胞），保护神经细胞之间的连接（突

阿尔茨海默病（俗称老年痴呆）患者的大脑中常有一种叫CLU的蛋白质水平异常升高，但科学家一直没搞清它到底是“救火队员”还是“纵火犯”。最新研究发现，CLU其实是大脑的抗炎指挥官，能通过调控两种重要的免疫细胞（星形胶质细胞和小胶质细胞），保护神经细胞之间的连接（突触），从而对抗疾病。

关键发现速览

CLU的“双重身份”

健康大脑中，CLU像“消防员”一样抑制炎症。

但携带CLU基因风险变异的人，星形胶质细胞中CLU含量不足，导致“炎症火灾”失控。

星形胶质细胞“暴走”

当CLU缺失时，这类细胞会过度分泌炎症物质（如C3、IL-6），激活NF-κB信号通路（相当于拉响炎症警报）。

后果：像“坏邻居”一样，催促小胶质细胞攻击突触。

小胶质细胞“误吞”突触

被炎症信号误导的小胶质细胞会错误吞噬神经细胞间的突触（类似剪断电线），导致记忆功能受损。

实验显示，CLU水平正常时，突触存活率更高。

基因决定命运

携带CLU保护性基因的人，随年龄增长CLU水平上升，炎症更轻；

风险基因携带者则CLU不足，炎症更重，且tau蛋白（阿尔茨海默病的标志蛋白）病理恶化更快。

图1. CLU风险等位基因与人脑星形胶质细胞中CLU表达减少相关

图2. CLU缺失增强星形胶质细胞反应性和炎症标志物

图3. CLU缺失的星形胶质细胞中C3和炎症反应基因的水平升高依赖于NF-kB

为什么这项研究重要？

解释矛盾现象：过去发现CLU在患者脑中升高，其实是大脑的“自救反应”，但风险基因让这种保护机制失效。

治疗新靶点：提升CLU功能或抑制其下游炎症通路（如NF-κB、补体C3），可能成为新疗法。

早期预警：通过检测血液中CLU和炎症因子水平，或能预测高风险人群。

图4. 小胶质细胞在共培养的神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞中介导CLU依赖性APOE丧失和磷酸化tau水平升高

图5. 小胶质细胞依赖的突触密度减少，在与CLU缺失的星形胶质细胞共培养的神经元中观察到

图6. 人源化CLU风险SNP小鼠在5x FAD小鼠中表现出CLU表达减少和补体及吞噬通路升高

生活中的类比

想象大脑是一个社区：

CLU是物业管理员，平时维护秩序（抑制炎症）；

风险基因导致物业人手不足（CLU减少），坏分子（炎症因子）趁机闹事；

小胶质细胞像被煽动的保安，开始乱拆房屋（突触），最终社区瘫痪（认知衰退）。
研究的意义就是找到“增派物业人手”或“阻止保安拆房”的方法。

图7. 保护性CLU等位基因增强CLU上调并减少人类血浆中的炎症反应

图8. 在基因多样的iPSC衍生三重共培养中，CLU风险等位基因再现CLU功能丧失表型

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.neuron.2025.03.034

编译作者：守望者（brainnews创作团队）

来源：伪行家说科学