摘要：对于慢性肾脏病（CKD）患者而言，心血管是常见的并发症，而对于肾衰阶段（G5期）的患者而言，冠状动脉疾病、心力衰竭、心律失常和心源性猝死是其死亡的重要原因¹。近期，有关与钠葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT-2i）的相关研究表明，SGLT-2i可以有效延缓CK
对于慢性肾脏病（CKD）患者而言，心血管是常见的并发症，而对于肾衰阶段（G5期）的患者而言，冠状动脉疾病、心力衰竭、心律失常和心源性猝死是其死亡的重要原因¹。近期，有关与钠葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT-2i）的相关研究表明，SGLT-2i可以有效延缓CKD的疾病进展，心力衰竭的住院率以及死亡率。这些结果表明，SGLT-2i可以有效保护患者的心肾功能。然而，在临床实践中，却还有一个小问题尚待解决，那就是SGLT-2i起始治疗的最佳时机。事实上，临床事件发生的时间范围可能高度依赖于研究所关注的结局和研究人群。因此，如果能够明确这些研究的起始时机，并加以分析，则可能得出SGLT-2i起始的最佳时机，进而优化用药方案。
2024年7月刊的Circulation发布了一项事后分析²。该分析通过4项SGLT-2i的大型研究数据，在不同人群中估算了SGLT2i预防的心血管和肾脏事件的绝对数量和相对时间。其结果表明：
①心衰及心血管死亡的早期（用药时间＜36个月）获益最显著；
②持续使用SGLT-2i 36个月以上可以显著延缓CKD进展；
③虽然心肾对SGLT-2i的影响各不相同，但是，及早起始治疗，并维持长期使用可有益于患者。
研究设计
Methods
这是一项交叉试验分析，纳入了4项研究，分别为CANVAS（n = 10142）、CREDENCE（n = 4401），DAPA-HF（n = 4744）和DELIVER（n = 6263），纳入研究的患者为动脉粥样硬化风险高的2型糖尿病、糖尿病肾病、射血分数降低或保留的心衰。所有4项试验均为事件驱动的随机、双盲试验，中位随访时间为1.6~2.6年，比较了SGLT-2i（卡格列净或达格列净）与安慰剂之间的差异。
随机分组后，研究人员观察了每个月各治疗组间事件差异，估算了每项试验在不同时间点预防的事件的累积数量。由于各试验的参与者数量不同，因此研究人员将预防的事件估计值标准化，统一为预防10,000例接受治疗的患者。统一单位后，研究人员考察了随着时间推移，在关键结局方面可预防的事件数量，这些结局包括主要心血管不良事件（MACE，定义为心肌梗死、卒中或心血管原因死亡）、HF住院、HF紧急就诊、心血管原因死亡和CKD进展（定义为血清肌酐加倍，肾衰竭或肾衰竭导致的死亡）。例如，在10000例中，有多少患者避免发生CKD进展。
研究结果
Results
在不同的研究中，SGLT-2i预防事件的数量和事件存在很大差异（图1）。
图1 不同事件的预防差异
上图可见，心血管和肾脏事件的预防能力存在一定差异。总体而言，心衰住院是最早预防的事件，在CANVAS和CREDENCE研究中，MACE的获益也相对较早出现，在第12个月时，DAPA-HF和DELIVER研究中分别表明，SGLT-2i可以使每10000例患者避免275或335次心衰住院，CANVAS和CREDENCE研究心衰住院相对较少，但也是较早出现。MACE等方面的获益也有类似发现，即较早出现。
在预防CKD进展方面，初期与MACE和心衰住院事件平行增加，在24个月前大致相当。在持续用药36个月后，预防CKD进展事件发生的数量超过了预防MACE和心衰住院的数量（每10000例接受治疗的患者中，有388例患者预防了CKD进展，271例预防了MACE，289例预防了心衰住院）。
最后，死亡风险的减少也是逐渐增加的，并非在初期就很明显。
讨 论
Discussion
本分析揭示了心-肾代谢谱中不同结局的风险。在所有人群中，心衰住院是最早预防的事件（持续用药时间：12个月），而CKD进展则需要持续用药36个月后，才能将其预防能力提升至最高水平。不过，这可能有以下3个原因：
①心血管事件可能会在病程中的任何时间发生，而肾衰则需要1~2年的发展，因此，SGLT-2i使用后的初期（不论患者是否接受治疗），立即发生肾衰的可能性较低，因此，在用药1~2年后，CKD进展事件才会有显著差异。
②对于糖尿病合并CKD患者，SGLT-2i可在治疗的前24个月内预防至少与肾脏结局同样多的MACE事件和心力衰竭住院，这凸显出这些患者发生动脉粥样硬化和非动脉粥样硬化事件的早期超额风险(可能未得到充分重视)。
③SGLT-2i除了早期获益，其长期获益可能也值得大家关注。特别是对于合并2型糖尿病的患者，与其他患者（如心血管）其短期获益较低，但是其长期获益却能够极大改善患者的健康状态。
总之，该研究提示，SGLT-2i的早期获益与心血管系统相关，对于心血管事件发生风险较高的CKD患者，更应及早起始SGLT-2i治疗。
参考文献：
1. Zoccali C, Mallamaci F, Adamczak M, et al. Cardiovascular complications in chronic kidney disease: a review from the European Renal and Cardiovascular Medicine Working Group of the European Renal Association. Cardiovasc Res. 2023 Sep 5;119(11):2017-2032. doi: 10.1093/cvr/cvad083. PMID: 37249051; PMCID: PMC10478756.
2. Neuen BL, Claggett BL, Perkovic V, et al. Timing of Cardio-Kidney Protection With SGLT2 Inhibitors: Insights From 4 Large-Scale Placebo-Controlled Outcome Trials. Circulation. 2024 Jul 23;150(4):343-345.
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来源：医脉通肾内频道一点号1