摘要：人类计划在未来十年内开展深空探测任务，然而长期暴露于微重力和银河宇宙辐射（GCR）对肾脏等重要内脏器官的健康影响仍未明确。本研究整合 11 项太空飞行暴露小鼠、5 项人类样本、1 项模拟微重力大鼠及 4 项模拟 GCR 暴露小鼠任务的生物分子（表观基因组、转录

人类计划在未来十年内开展深空探测任务，然而长期暴露于微重力和银河宇宙辐射（GCR）对肾脏等重要内脏器官的健康影响仍未明确。本研究整合 11 项太空飞行暴露小鼠、5 项人类样本、1 项模拟微重力大鼠及 4 项模拟 GCR 暴露小鼠任务的生物分子（表观基因组、转录组、蛋白质组、表位组、代谢组、宏基因组）、临床化学（电解质、内分泌、生物化学）及形态学（组织学、3D 成像、miRNA 原位杂交、组织重量）数据，发现：1）太空飞行诱导肾脏转运蛋白去磷酸化，提示航天员肾结石风险升高可能是原发性肾脏现象而非单纯骨丢失的继发效应；2）肾单位重塑表现为远端肾小管扩张但整体肾小管密度下降；3）模拟火星往返剂量的 GCR 暴露可导致肾脏损伤和功能障碍。本研究为深空探测中的肾脏健康防护提供了关键理论依据。

随着阿尔忒弥斯计划和中国载人月球探测工程的推进，人类即将迎来为期数年的深空任务。然而，太空环境中的两大关键胁迫因素 —— 微重力和银河宇宙辐射（GCR），对人体器官系统的长期影响仍存在大量未知。肾脏作为维持体液平衡、电解质稳态和代谢废物清除的核心器官，其在太空环境中的适应性变化至关重要。既往研究显示，航天员在长期任务中面临肾结石风险升高、电解质紊乱等问题，但潜在机制尚不明确。本研究通过多物种、多组学整合分析，首次系统揭示太空飞行对肾脏的分子、生理及结构重塑效应，为航天医学防护策略开发提供新视角。

磷酸化蛋白质组学显示，太空飞行小鼠肾脏中溶质载体家族（SLC）成员磷酸化水平显著改变（图 1）。其中，Na+/Cl - 共转运蛋白（NCC，SLC12A3）Ser71 磷酸化水平下降 40%（P

组织形态学分析发现，太空飞行小鼠肾脏远端肾小管（DCT）直径增加 22%（P

模拟 GCR 暴露后，小鼠肾脏出现显著病理改变：肾小球系膜区扩张、基底膜增厚，肾小管上皮细胞线粒体肿胀、嵴结构破坏（图 4）。转录组富集分析显示，DNA 损伤修复通路（如 ATM/ATR 信号）激活，同时抗氧化基因（如 SOD2、CAT）表达下调 40%（P

人类航天员数据显示，在轨期间血清肌酐清除率下降 12%（P

传统观点认为，太空飞行中骨丢失导致的高钙尿是肾结石主要诱因。本研究发现，肾脏转运蛋白磷酸化异常直接影响钙、草酸代谢：NCC 去磷酸化增强远端小管钠重吸收，伴随钙排泄增加；PMCA1 活性抑制导致管腔钙浓度升高，促进草酸钙结晶形成。这提示肾脏本身的转运功能紊乱是结石形成的重要原发性机制，为靶向 NCC/PMCA1 的药物干预（如噻嗪类利尿剂）提供了依据。

远端肾小管扩张可能是对微重力环境的适应性反应，通过增加重吸收表面积维持电解质平衡，但整体肾小管密度下降表明代偿能力有限。转录组数据显示，Wnt/β-catenin 信号通路抑制可能参与肾小管萎缩，而 Notch 信号激活驱动 DCT 重塑。这种结构 - 功能的不匹配可能导致长期暴露后的肾功能衰退，需关注航天员返回后的肾单位修复能力。

GCR 中的高能铁离子诱导的氧化损伤与 DNA 双链断裂，通过 p53 通路激活细胞凋亡，同时破坏线粒体动力学平衡。值得注意的是，本研究发现 GCR 暴露后肾脏巨噬细胞浸润增加，促炎细胞因子（如 TNF-α、IL-6）升高，提示炎症 - 纤维化级联反应的启动。这与地面辐射肾病的病理机制相似，但太空环境中的微重力可能加剧损伤，形成 “机械应力 - 辐射” 协同毒性。

基于本研究结果，可探索以下防护措施：1）针对转运蛋白磷酸化异常，开发特异性激酶抑制剂（如 WNK 激酶抑制剂）；2）利用线粒体靶向抗氧化剂（如 MitoQ）减轻 GCR 诱导的氧化损伤；3）通过人工重力模拟机械应力，维持肾小管结构完整性。此外，肠道菌群与肾结石的关联（如草酸降解菌丰度下降）提示益生菌干预的潜在价值。

本研究通过多组学整合与跨物种分析，揭示太空飞行通过磷酸化调控异常、肾单位重塑及辐射损伤三重机制影响肾脏健康。这些发现不仅深化了对宇宙肾病的机制认知，也为深空任务中肾脏保护策略的开发提供了关键靶点。未来需进一步开展长期暴露研究，结合单细胞组学解析细胞类型特异性反应，推动航天医学防护技术的转化应用。

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来源：医学顾事