摘要：一百多年前，奥古斯特因记忆力减退、行为异常被送入法兰克福精神病院，阿洛伊斯·阿尔兹海默医生首次发现了她的病理变化，揭开了阿尔兹海默病（AD）的序幕。
一百多年前，奥古斯特因记忆力减退、行为异常被送入法兰克福精神病院，阿洛伊斯·阿尔兹海默医生首次发现了她的病理变化，揭开了阿尔兹海默病（AD）的序幕。
故事始于一百多年前德国法兰克福。奥古斯特 40 岁时，原本平静生活脱轨，变得健忘、多疑、幻觉失眠、举止怪异。1901 年，身为铁路职员的丈夫卡尔无奈将她送入法兰克福精神病院。
第一个阿尔茨海默病患者：奥古斯特
在那儿，奥古斯特遇到阿洛伊斯・阿尔兹海默医生，这开启认识新疾病的大门。51岁的奥古斯特身体检查无碍，认知却严重受损，答非所问，丧失读写及辨认物品能力。
阿尔兹海默医生敏锐察觉其特殊，对她进行五个月细致观察记录。卡尔为陪伴妻子耗尽工作外时间，却难担高昂费用。此时医生提议：奥古斯特可免费治疗，条件是去世后捐献医疗记录与大脑用于科研，卡尔同意。
阿尔茨海默医生
(Alois Alzheimer，1864.6.14-1915.12.19)
此后几年奥古斯特病情恶化，1906年4月8日因褥疮感染败血症离世。按约定，阿尔兹海默医生对其大脑尸检。
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01
病理初探
大脑中的“缠结”与“斑块”
解剖结果惊人：奥古斯特大脑体积缩小、重量减轻，海马体萎缩严重。经特殊染色，可见其大脑神经元内充满纤维缠结，外部有异常蛋白质沉积形成 “斑块”，与她生前怪异症状似有直接关联。
1906 年，阿尔兹海默医生在精神病学家大会报告该病例，起初未获广泛关注。后其他学者发现类似病例，患者非高龄却记忆与认知严重衰退，人们才意识到这是新疾病。
为纪念阿尔兹海默医生，该病被命名为 “阿尔兹海默病”（AD），俗称 “老年痴呆症”，但此俗称并不精准，因其不仅影响老人，复杂程度与治疗难度远超一般衰老现象。
02
百年求索
聚焦β-淀粉样蛋白假说
阿尔兹海默病发现后的几十年，研究进展缓慢。因过去人均寿命短，AD 发病率低，且常被误认是衰老正常表现。二战后，人类预期寿命大增，AD 患者增多，问题受重视。1974 年，美国国家老龄化研究所成立，开始系统研究 AD 。
1984 年迎来转折，科学家确定阿尔兹海默医生发现的 “斑块” 主要成分是由 39 至 43 个氨基酸组成的 “β - 淀粉样蛋白”（Aβ），其源于前体蛋白（APP）经特定酶切割产生。此过程正常人体内也有，但 AD 患者大脑中，Aβ 异常聚集沉积成斑块。
这催生 “Aβ 假说”：大脑需清理代谢废物，Aβ 如同 “垃圾”，正常会被清除，大脑清洁机制故障时，Aβ 堆积，干扰神经元信息传递，致神经细胞损伤死亡，引发 AD 症状。
为验证，研究人员将 Aβ 注入实验鼠大脑，老鼠出现学习记忆能力下降，大脑病变类似 AD 患者。
还发现早发型家族性 AD 与 APP、PS1、PS2 基因突变有关，这些基因参与 Aβ 生成。
系列证据形成完整逻辑链，使 Aβ 假说在后续三十年成为 AD 研究主流理论。
03
六千亿美金豪赌
药厂为何屡战屡败
找到AD “罪魁祸首”Aβ后，全球制药巨头看到希望，雄心勃勃投入空前资源，围绕Aβ展开药物研发狂潮，策略为抑制Aβ产生与加速清除已形成的斑块。
统计显示，各大药厂针对Aβ靶点开发超200种药物，累计投入6000亿美元。因AD既是医学难题，背后更是庞大医疗市场。
全球约5500万AD患者，预计2030年达7800万，2050年或至1.3亿，2030年全球治疗费用或达1.7万亿美元，加护理成本或达2.8万亿美元，药企为此趋之若鹜。
但现实残酷，三十年努力、六千亿美元投入，基于Aβ假说开发的药物几乎都在临床试验失败，无法逆转或阻止AD患者认知衰退。这让人们对Aβ假说产生深深怀疑。
04
地基动摇
当“奠基”研究遭遇造假疑云
AD研究领域满是挫败感，人们反思Aβ蛋白与AD或仅具相关性，非因果关系，Aβ斑块也许只是AD病理产物而非病因。
2022年，学界震动的丑闻爆发。美国范德堡大学神经学家马修·施拉格受委托调查医药公司时，发现多篇AD研究论文有图像操纵或重复使用问题，其中2006年发表于《自然》的文章最受瞩目。
该文第一作者西尔万·莱斯内，通讯作者是其导师凯伦·阿什，文章称发现特定Aβ亚型（Aβ56），认为其在诱发AD认知缺陷中起关键作用，被引用超2300次，是支持Aβ假说的“奠基之作”。若施拉格质疑属实，过去十几年大量相关研究将建立在虚假基础上。
之后《科学》杂志介入，经六个月独立调查，证实原始论文部分图像“似乎被篡改”。此风波沉重打击本就艰难的Aβ假说，科学界对过往研究结论更审慎，许多研究者认为莱斯内研究或误导AD领域16年。
05
探索阿尔兹海默病的新路径
Aβ假说地位动摇，研究者积极探索其他理论方向，呈现多样局面：
胆碱能假说：早期理论，认为AD源于大脑中乙酰胆碱传递系统受损，此为记忆、学习相关神经递质。基于该假说开发的如盐酸多奈哌齐等药物，只能缓解症状。Tau蛋白假说：Tau蛋白在AD患者脑中异常积累。正常时维持神经元结构稳定，AD中其过度磷酸化，致微管结构解体、形成神经纤维缠结，致神经元死亡，相关药物在研发。
炎症假说：大脑慢性炎症反应推动AD，长期炎症释放有害因子损伤神经细胞。
血管因素：大脑血液供应问题，如微小中风，或增AD风险。
代谢问题：胰岛素抵抗等代谢异常或与AD发病有关。
衰老本身：AD或因衰老致多种生理功能下降、风险因素累积。
2023年左右，罗氏靶向Aβ新药未能延缓AD患者认知能力下降，再次凸显单一靶向Aβ策略困境，面对理论不确定与研发受挫，人类似乎陷入无计可施之境。
06
“抗病”奇迹
基因突变与哥伦比亚启示录
在哥伦比亚安第斯山区，有个约5000人的大家族，祖先弗朗西斯科·乌布雷17世纪从西班牙移民而来，携带“佩萨”基因突变（E280A突变），致后代患早发型家族性AD风险高，40多岁常现严重认知衰退。
多年来科学家基于“找病因”思路研究此家族。研究中出现意外：一名女性Aliria Rosa Piedrahita de Villegas（“阿莉莉亚·罗莎·皮埃德拉希塔·德·维列加斯）虽携带E280A突变，却直到73岁去世都几乎无认知障碍。
这提供新视角：与其找病因，不如研究“该得病却未得病”者。对这位“抗病”女性全基因组测序，发现她携带罕见的APOE基因“基督城变异”，似保护其大脑，延缓AD病理变化，助于清除Aβ蛋白。
此发现意义重大，提示可模拟天然保护机制开发新疗法。研究“抗性”为攻克AD开辟新希望之路。
07
大脑的“储备粮”
修女研究揭示的健脑秘诀
除期待未来药物，“修女研究”或能启示当下护脑方法。该研究追踪约1200名美国天主教修女、牧师和修士的生活与健康，去世后检查大脑。
结果惊人：约三分之一生前认知正常、思维清晰的参与者，大脑解剖却有明显AD病理特征，即大脑“生病”但功能未受显著影响。
究其原因，认知功能良好的修女多有积极生活习惯：虔诚信仰、作息规律，参与群体生活，承担教学、护理等社会责任，年老也坚持学习新知识、玩益智游戏、保持社交互动，大脑“韧性”更强。
此现象被称作“认知储备”。将大脑比作城市，神经网络是道路系统，若主干道（某些神经通路）因病变受损，认知储备丰富的大脑如同有备用路线（其他神经连接）的城市，信息仍能有效传递以维持认知功能。
认知储备并非天生，而是通过后天持续脑力活动与积极生活方式建立。重点是，“动脑”要不断挑战自我，走出“舒适区”，如用不常用的手刷牙、换路线回家、学新语言或技能、参加社交活动、保持好奇心等。
这些活动刺激大脑建立新神经连接，增加认知储备，增强面对潜在病理变化的抵抗力。
08
面对挑战
我们能为大脑做些什么
阿尔兹海默病是现代医学严峻挑战，成因、机制复杂，治疗困难，给各方带来沉重负担。尽管药物研发受挫、科研走过弯路，但人类探索未停。
从反思Aβ假说，到新理论兴起，再到研究“抗病基因”与“认知储备”，我们对AD认识加深，研究路径更多元。
当下虽无法治愈AD，却并非无计可施。哥伦比亚抗病案例与修女研究表明，积极生活、持续学习思考、丰富社交及勇于尝试新事物，可助建立强大认知储备，延缓或抵抗认知衰退，这些方法经科学验证有效。
保护大脑健康是终身持久战，持续学习、挑战自我、创造新神经连接，能更好武装大脑。攻克阿尔兹海默病的征程仍在继续，科学探索永无尽头，我们都可即刻行动，守护大脑健康。
来源：医食参考
