Sci Transl Med | 无放化疗预处理！钟力/张杰等提出高效小胶质细胞移植新方案

摘要：近年来，大量遗传学和病理学证据表明小胶质细胞的功能障碍与多种神经退行性疾病密切相关。例如，CSF1R基因突变可导致一种致命的脑白质病（adult-onset leukoencephalopathy with axonal spheroids and pigme

近年来，大量遗传学和病理学证据表明小胶质细胞的功能障碍与多种神经退行性疾病密切相关。例如，CSF1R基因突变可导致一种致命的脑白质病（adult-onset leukoencephalopathy with axonal spheroids and pigmented glia, ALSP）【1】；TREM2基因纯合突变引发脑白质骨病（Nasu-Hakola病），而其杂合突变（如R47H）则显著增加阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）的患病风险【2, 3】。常规的基因疗法技术在小胶质细胞中较难实施【4】，一方面小胶质细胞极难被病毒载体感染；另一方面，即使感染后，作为免疫细胞也易产生免疫反应。因此，直接进行小胶质细胞替代成为治疗这些疾病更为可行的途径。

传统骨髓移植（bone marrow transplantation,BMT）在理论上可替代部分小胶质细胞，但存在效率极低（

为解决上述难题，厦门大学医学院钟力/张杰团队开发出一种全新、无需放化疗预处理的小胶质细胞移植技术——“三周期小胶质细胞清除移植法（Tri-Cyclic Microglial Depletion for Transplantation, TCMDT）”。通过该策略可避免使用放疗/化疗预处理，同时移植的小胶质细胞可恢复其内源小胶质细胞特性及功能，并且移植效率高达85%。相关成果于2025年4月30日刊发在Science Translational Medicine上，标题为

Brain-wide microglia replacement using a nonconditioning strategy ameliorates pathology in mouse models of neurological disorders

研究团队通过CSF1R抑制剂PLX3397进行三轮精准清除脑内小胶质细胞，创造理想的细胞移植窗口，成功实现了85%的细胞移植效率。通过RNA测序和体内双光子成像等技术，作者证实移植后的原代小胶质细胞不仅基因表达谱与内源小胶质细胞一致，形态学和动态功能也与内源细胞无异。

为验证TCMDT策略的疗效，作者在两种不同神经疾病模型中进行了评估。在Hexb缺失的小鼠模型（溶酶体贮积症）中，TCMDT显著减少神经元丢失，改善运动功能，并降低炎症反应。在AD小鼠模型（Trem2 R47H突变）中，移植后的小胶质细胞恢复了对Aβ斑块的清除能力，有效缓解病理并改善AD症状。

该研究提供了一种无需预处理且高效的小胶质细胞移植新方案，同时证明了移植原代小胶质细胞能够恢复内源特性，适用于多种神经系统疾病的治疗需求。相比于传统的骨髓移植方法，TCMDT具有更高的安全性和可行性，为小胶质细胞替代疗法的临床转化提供了新的方向，也为神经系统疾病的精准治疗提供了新的视角。未来，该策略有望与人类诱导多能干细胞（iPSC）来源的小胶质细胞结合，进一步推进针对神经系统疾病的个体化细胞替代疗法，有望成为治疗AD、溶酶体贮积症、白质脑病等小胶质细胞相关疾病的重要方法。

厦门大学医学院/附属第一医院钟力副教授、张杰教授、陈小芬教授和郑红花教授为本论文共同通讯作者，厦门大学医学院/附属第一医院陈大典、王琛、陈曦及李佳谕为论文的共同第一作者。厦门大学医学院/附属第一医院陈帅副研究员也做出了重要贡献，厦门大学赵颖俊教授及张云武教授、香港科技大学卜国军教授为本研究提供了宝贵意见。

招聘：

钟力，厦门大学医学院神经科学研究所副教授、博士生导师，长期从事阿尔茨海默病早期诊断、发病机制及干预策略的研究，特别在小胶质细胞上取得多项原创性成果。在国际知名期刊发表SCI论文22篇，主要成果发表于Sci Transl Med、Immunity、Nat Commun、J Exp Med等国际权威期刊。热忱欢迎优秀博士后加盟，同时欢迎优秀学子报考厦门大学医学院钟力课题组研究生。

张杰，厦门大学医学院副院长，教授、博导、国家杰出青年科学基金、国家优秀青年科学基金、教育部新世纪优秀人才等获得者。长期从事重大脑疾病比如阿尔茨海默病（AD）、抑郁症等的致病机理和药物开发研究。至今以第一作者或通讯作者发表论文40余篇，包括Nature Neuroscience、Nature Metabolism、Neuron、Sci TranslMed等。热忱欢迎优秀博士后加盟，同时欢迎优秀学子报考厦门大学医学院张杰教授课题组研究生。

简历投递（有意者请将个人简历等材料发至）：

https://jinshuju.net/f/ZqXwZt或扫描二维码投递简历

制版人：十一

参考文献

1.Rademakers R, Baker M, Nicholson AM, Rutherford NJ, Finch N, Soto-Ortolaza A et al. Mutations in the colony stimulating factor 1 receptor (CSF1R) gene cause hereditary diffuse leukoencephalopathy with spheroids.Nat Genet2011;44(2):200-205.

2.Guerreiro R, Wojtas A, Bras J, Carrasquillo M, Rogaeva E, Majounie E et al. TREM2 variants in Alzheimer's disease.N Engl J Med2013;368(2):117-127.

3.Jonsson T, Stefansson H, Steinberg S, Jonsdottir I, Jonsson PV, Snaedal J et al. Variant of TREM2 associated with the risk of Alzheimer's disease.N Engl J Med2013;368(2):107-116.

4.Maes ME, Colombo G, Schulz R, Siegert S. Targeting microglia with lentivirus and AAV: Recent advances and remaining challenges.Neurosci Lett2019;707:134310.

5.Xu Z, Rao Y, Huang Y, Zhou T, Feng R, Xiong S et al. Efficient Strategies for Microglia Replacement in the Central Nervous System.Cell Rep2020;32(6):108041.

学术合作组织