摘要：最近，墨尔本大学发表在期刊《 Nature Communications 》一项研究，报告了我们在靶向 SARS-CoV-2 病毒另一种重要蛋白酶 PLpro (木瓜样蛋白酶) 方面取得的药物发现进展，在长新冠病症状的小鼠模型中，保护其免受一系列疾病症状，包括

新冠后急性后遗症，俗称“长新冠”，许多患者在感染急性期恢复后，仍长期遭受各种症状的困扰，而目前对于长新冠的发生机制尚不完全清楚，也缺乏有效的治疗方法。

最近，墨尔本大学发表在期刊《 Nature Communications 》一项研究，报告了我们在靶向 SARS-CoV-2 病毒另一种重要蛋白酶 PLpro (木瓜样蛋白酶) 方面取得的药物发现进展，在长新冠病症状的小鼠模型中，保护其免受一系列疾病症状，包括肺部病理变化和大脑功能障碍，证明抑制 PLpro 可能对预防和治疗长冠病具有临床相关性。

研究人员对超过40万个小分子库进行了筛选，筛选过程从412,644个化合物中确定了966个初步命中化合物，随后通过进一步验证和筛选，最终找到了16个对PLpro具有选择性抑制作用的化合物。这些化合物中，WEHI-P1 作为初步命中化合物，对病毒PLpro具有微摩尔级别的抑制活性。

研究人员随后通过药物化学优化工作，不断改进WEHI-P系列化合物。筛选出了WEHI-P8，其表现出良好的药代动力学 (PK) 特性，包括低 hERG 结合和对多种 CYP 酶的高度选择性。

在小鼠模型中评估了WEHI-P8治疗急性SARS-CoV-2病毒感染的效果。使用了经过小鼠适应的、能引起严重疾病的 SARS-CoV-2 P21 毒株。该模型能够模拟人类严重 COVID-19 的特征，如肺部病毒滴度升高、体重减轻、明显的细胞因子反应、免疫细胞浸润和炎症。

研究发现，WEHI-P8（100 mg/kg 或 150 mg/kg）显著降低了肺部病毒载量，防止小鼠体重减轻，从而减少疾病严重程度。

病理学分析显示，WEHI-P8 在改善肺部炎症方面优于PLT（一款药）。H&E 染色显示，PLT 治疗组的小鼠肺部仍有轻度至中度炎症，而 100 mg/kg 的 WEHI-P8 治疗组炎症较轻，150 mg/kg 组大多数区域几乎无组织学变化。且能显著减少了肺部的巨噬细胞、中性粒细胞和 T 细胞数量。细胞因子和趋化因子分析显示，WEHI-P8 在降低多种促炎细胞因子和趋化因子水平方面比 PLT 更有效 。

重要的是，WEHI-P8 即使在感染后才开始治疗也有效，而PLT的抗病毒效果则依赖于早期用药。这些结果表明，WEHI-P8在急性感染模型中具有强大的疗效，并且具有优于PLT的一些特性。

这项研究最引人注目的发现是，WEHI-P8 在模拟长新冠的小鼠模型中显示出预防和治疗长期症状的潜力。

研究人员又开发了一个能够重现人类长新冠多种症状的小鼠模型。在这个模型中，恢复期的小鼠表现出肺部持续的免疫激活（T 细胞介导的免疫反应、MHCII 表达和抗原呈递增加），暗示了长期后遗症的分子基础。在脑部，感染恢复的小鼠表现出神经炎症的迹象，如小胶质细胞投射面积显著减少 。这些动物模型病理变化与人类长新冠患者观察到的情况非常相似。

给予WEHI-P8或PLT治疗，然后在感染后一个月评估长新冠后遗症，病理学分析显示，对照组小鼠肺部显示出长新冠后遗症的典型病理特征，包括出血和炎症灶。PLT 治疗组小鼠也表现出类似的持续性中度至重度肺部出血和免疫细胞浸润 。

令人振奋的是，WEHI-P8 治疗组小鼠的肺部出血和免疫细胞浸润迹象显著减少，大多数动物的肺部组织学检查基本正常。这表明，尽管PLT未能在该给药方案下预防新冠后遗症样的白肺部症状，但WEHI-P8有效地阻止了 SARS-CoV-2 感染后本应出现的长期肺部异常。

在脑部，WEHI-P8 显著减轻了神经炎症，而 PLT 则没有此效果。

这项临床前研究提供了重要的概念验证，表明 PLpro 抑制剂有望成为预防和治疗长新冠的新策略。它显著减轻了与长新冠相关的肺部病理、神经炎症和认知障碍。

这项研究无疑为我们战胜长新冠带来了新的希望，并指明了开发创新抗病毒药物的新方向。

来源：塔普科学